Uso de derivados 2,5-dihidroxibencénicos para el tratamiento de enfermedades oculares.

Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

y sales, solvatos o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en degeneración macular, neovascularización o angiogénesis corneal, neovascularización o angiogénesis del iris, neovascularización o angiogénesis retiniana, retinopatía proliferativa diabética o retinopatía proliferativa no diabética.

Uso de derivados 2,5-dihidroxibencénicos para el tratamiento de enfermedades oculares SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud ES n.°: P262217, presentada el 16 de agosto de 26 y de la solicitud ES n.°: P271855, presentada el 2 de julio de 27.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con el uso de compuestos 2,5-dihidroxibencénicos y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, así como isómeros de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oculares que se asocian o que incluyen, pero que no se limitan a, degeneración macular, neovascularización o angiogénesis corneal, neovascularización o angiogénesis del iris, o neovascularización o angiogénesis retiniana, retinopatia proliferativa diabética y retinopatia proliferativa no diabética, mediante la administración de un compuesto incluyendo al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencénico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente, al menos un agente terapéutico adicional.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La neo-vascularización corneal y la retiniana pueden provocar dificultades visuales y ceguera. La retinopatia diabética es la causa principal de ceguera a partir de los 2 años.

Se ha descrito el ácido gentísico para usar en el tratamiento de la retinopatia diabética en el documento WO 24/679 y para el tratamiento de retinopatia diabética, degeneración macular y neovascularización retiniana en el documento WO 25/51356.

El documento JP 2 256259 divulga el uso de derivado de ácido fenilpropenoico para el tratamiento de retinopatia.

El documento EP 1 535 915 A describe derivados de furano y tiofeno para el tratamiento de compuestos de retinopatia diabética para el tratamiento de retinopatia diabética.

El documento JP 22 1938 divulga un antagonista del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular VEGF para terapia de enfermedades referentes a la vascularización y a la estenia de permeabilidad vascular.

Los documentos US 4 513 7 y WO 24/574 divulga el uso de dobesilato y sales del mismo para el tratamiento de retinopatia y retinopatia diabética.

A pesar de los recientes avances científicos y del conocimiento sobre la etiología de muchas enfermedades descritas en esta invención, no hay tratramientos realmente efectivos para estas enfermedades.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los autores de la invención han encontrado de manera sorprendente que derivados de 2,5-dihidroxibencénicos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, así como isómeros de los mismos son útiles en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades oculares que se asocian o que incluyen, pero no se limitan a, degeneración macular, neovascularización o angiogénesis corneal, neovascularización o angiogénesis del iris, neovascularización o angiogénesis retiniana, retinopatia proliferativa diabética o retinopatia proliferativa no diabética.

Así, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

o una sal, solvato o isómero de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en degeneración macular, neovascularización o angiogénesis corneal, neovascularización o angiogénesis del iris, neovascularización o angiogénesis retiniana, retinopatia proliferativa diabética o retinopatia proliferativa no diabética.

Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto seleccionado de: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

y sales, solvatos, o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en degeneración macular, neovascularización o angiogénesis corneal, neovascularización o angiogénesis del iris, neovascularización o angiogénesis retiniana, retinopatía proliferativa diabética y retinopatía proliferativa no diabética.

Estos y otros aspectos de la presente invención se describen con detalle en el presente documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Neovascularización corneal.

La aplicación de ácido 2,5-dihidroxibenzoico (ácido gentísico) durante 19 días resultó en una disminución apreciable del grado de vascularización corneal. Fotografías que muestran la presencia de neovascularización corneal en un paciente antes del tratamiento (A) y tras 19 días de aplicación tópica de una solución conteniendo un 5 % de 2,5 dihidroxibenzoato potásico (B). El tratamiento consistió en la aplicación tópica de 4 gotas diarias de dicha solución.

Figura 2. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento para fibroblastos-1 en cultivos quiescentes de fibroblastos Balb/c 3T3 por 2-acetoxi-5-hidroxibenceno sulfonato de calcio (2A-5HBS) y 2,5- dihidroxibenceno sulfonato potásico (DHBS).

Figura 3. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento para fibroblastos-1 en cultivos quiescentes de fibroblastos Balb/c 3T3 por 5-acetoxi-2-hidroxibenceno sulfonato potásico (5A-2HBS) y 2,5- dihidroxibenceno sulfonato potásico (DHBS).

Figura 4. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento para fibroblastos-1 en cultivos quiescentes de fibroblastos Balb/c 3T3 por 2,5-diacetoxibenceno sulfonato potásico (DABS) y 2,5-dihidroxibenceno sulfonato potásico (DHBS).

Figura 5. Muestra el efecto del tratamiento con el 5-acetoxi-2-hidroxibenceno sulfonato potásico (5A-2HBS) y el 2- acetoxi-5-hidroxibenceno sulfonato potásico (2A-5HBS) sobre la proliferación de células C6 de glioma de rata. 5A- 2HBS y 2A-5HBS fueron administrados o no (control) tras sembrar las células C6 en placas de 24 pocilios (14 por pocilio) hasta que estas se fijaron a las 48 horas. Los datos se expresan como la media ± EEM del porcentaje de la absorbancia a 595 nm obtenida en los cultivos control, que es proporcional al número de células teñidas con cristal violeta. Los datos se obtuvieron de 3 cultivos para cada tratamiento y 6 cultivos control. La barra blanca representa el valor de las células control, mientras que la barra negra muestra el valor en presencia de 5A-2HBS (5 pM) y la barra rayada muestra el valor en presencia de 2A-5HBS (5 pM). *** indica p < ,1 respecto al control mediante un análisis de la varianza (ANOVA) de un factor seguido de un post-análisis Student-Newman-Keuls.

Figura 6. Ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenceno sulfónico co-cristalizado con factor de crecimiento para fibroblastos-1. La densidad electrónica del compuesto, contorneada a 1cr (panel C), permite localizar y determinar la orientación del compuesto con respecto a la proteína (paneles A y B), así como afirmar que el compuesto conserva el grupo acetoxilo en posición 2 cuando se une a la proteína. El compuesto ocupa un sitio muy próximo al que se ha descrito que ocupa el ácido 2,5-dihidroxibenceno sulfónico, cuyo anillo aromático forma un enlace catión-u con el grupo NE de la lisina 132, que se marca en el panel A como referencia. En el panel B se representa, en forma de malla, el volumen de Van der Waals del ácido 2-acetoxl-5-hidrox¡benceno sulfónico, superpuesto a su representación en forma de varillas. En los paneles A y B la superficie de la proteína se colorea de acuerdo con su potencial electrostático (gris claro, carga negativa, gris oscuro, carga positiva, blanco, ausencia de carga).

Figura 7. Ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenceno sulfónico co-cristalizado con factor de crecimiento para fibroblastos-1. La densidad electrónica del compuesto, contorneada a 1cr (panel C), permite localizar y determinar la orientación del compuesto con respecto a la proteína (paneles A y B), así como afirmar que el compuesto conserva el grupo acetoxilo en posición 5 cuando se une a la proteína. El compuesto ocupa un sitio muy próximo al que se ha descrito que ocupa el ácido 2,5-dihidroxibenceno sulfónico, cuyo anillo aromático forma un enlace catión-TT con el grupo NE de la lisina 132, que se marca en el panel A como referencia.... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

y sales, solvatos o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en degeneración macular, neovascularización o angiogénesis corneal, neovascularización o angiogénesis del iris, neovascularización o angiogénesis retiniana, retinopatía proliferativa diabética o retinopatía proliferativa no diabética.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado de: ácido 2-(acetilox¡)-5- hidroxibencenosulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico.

3. Uso según cualquier reivindicación precedente en el que el medicamento se administra tópicamente, oralmente, intradérmicamente, parenteralmente o intraocularmente.

4. Uso según cualquier reivindicación precedente en el que el medicamento comprende al menos un agente terapéutico adicional.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el al menos un agente terapéutico está seleccionado del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un corticosteroide, un antibiótico, un analgésico, un bloqueante alfa- adrenérgico, un agonista alfa-adrenérgico, un agonista beta-adrenérgico, un anti-colinérgico, un inhibidor de la 5- alfa-reductasa, un andrógeno, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un anti-angiogénico tal como anti VEGF, anti FGF, anti HGF y anti EFG; un modificador de los leucotrienos, un amino-salicilato, un anestésico, un antiinflamatorio no esteroideo, un antiparasitario, una terapia del receptor solubilizado de la interleucina, un citotóxico, un anti-oxidante y combinaciones de dos o más de los mismos.

6. Un compuesto seleccionado de: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

y sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en degeneración macular, neovascularización o angiogénesis corneal, neovascularización o angiogénesis del iris, neovascularización o angiogénesis retiniana, retinopatía proliferativa diabética o retinopatía proliferativa no diabética.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, que está seleccionado de: ácido 2-(acetiloxi)-5- hidroxibencenosulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en degeneración macular, neovascularización o angiogénesis corneal, neovascularización o angiogénesis del iris, neovascularización o angiogénesis retiniana, retinopatía proliferativa diabética o retinopatía proliferativa no diabética.