USO DEL ACIDO 2,5-HIDROXIBENCENOSULFONICO, EN LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS DE APLICACION EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ANGIODEPENDIENTES TALES COMO CANCER Y PSORIASIS.

Uso del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, en la fabricación de medicamentos de aplicación en el tratamiento de enfermedades angiodependientes.

La invención cubre la aplicación de este compuesto y, particularmente de sus sales cálcica y potásica, en el tratamiento de dos enfermedades angiodependientes y que presentan disminución de la apoptosis, como son el cáncer y la psoriasis. La invención pone de manifiesto la capacidad antiproliferativa, antimigratoria, antiangiogénica y proapoptótica de esta familia de compuestos en células no quiescentes. Asimismo refleja el efecto potenciador de estos compuestos sobre conocidos fármacos citostáticos en el tratamiento de tumores, en concreto sobre gliomas. Por último se pone de manifiesto la eficacia terapéutica de estos compuestos, basada en la combinación de sus capacidades antiproliferativa, antiangiogénica y proaptótica, en el tratamiento de placas psoriásicas crónicas

Uso del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, en la fabricación de medicamentos de aplicación en el tratamiento de enfermedades angiodependientes tales como cáncer y psoriasis.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, y su empleo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una intensa proliferación celular, gran vascularización (enfermedades angiodependientes) y más particularmente enfermedades angiodependientes que presenten además disminución de la apoptosis, como ocurre por ejemplo en el cáncer o la psoriasis.

Antecedentes de la invención

Los tumores malignos se caracterizan, aparte de por su incontrolada proliferación celular, por su capacidad para invadir los tejidos peritumorales normales. La invasión tumoral es un proceso complejo que se desarrolla según las siguientes etapas consecutivas: a) adhesión de las células tumorales a proteínas de la matriz extracelular; b) degradación de las proteínas de la matriz extracelular por proteasas que crean espacios extracelulares que las células tumorales utilizan para, c) migrar mediante un mecanismo dinámico y complejo que requiere la síntesis de nuevas porciones de la membrana citoplásmica y reorganización del citoesqueleto (Giese A., Westphal M. Neurosurgery 1996; 39: 235-252).

Las células que desde la masa tumoral invaden el tejido peritumoral normal tienen inactivado su programa genético de muerte celular programada y por ello, las células tumorales que migran para invadir los tejidos sanos peritumorales, eluden la apoptosis (Mariani I. et al. Clin. Cancer Res. 7: 2480-2489, 2001). Cuando las células tumorales agrupadas alcanzan una masa de 2 a 3 mm³, para contrarrestar la situación de hipoxia de este tumor primario, las propias células tumorales sintetizan grandes cantidades de factores angiogénicos (Folkman J. N. Engl. J. Med. 285: 1182-1186, 1971; Carmeliet P., Jain R.K. Nature 407: 249-257, 2000; Yancopoulos G.D. et al. Nature 407: 242-248, 2000) que activan a los vasos sanguíneos peritumorales para que éstos formen nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) que invaden el tumor para aportar el oxígeno y los nutrientes y eliminar productos del catabolismo tumoral. Los mismos procesos celulares que acontecen durante la invasión tumoral (motilidad y ausencia de apoptosis) suceden en sentido centrípeto durante la angiogénesis tumoral. Por lo tanto, la inhibición de la capacidad invasiva de las células tumorales y de las células endoteliales debería producir un retraso en el crecimiento tumoral al inhibir la expansión del tumor, disminuir la angiogénesis y promover la apoptosis. Por ello, un tratamiento eficaz contra el cáncer debería inhibir la migración, la angiogénesis y aumentar la apoptosis sin producir estos efectos en células normales.

Existen numerosos agentes antitumorales y antiangiogénicos en diferentes estados de desarrollo clínico en oncología (Brem S. Cancer Control 6: 436-458, 1999), de los que un considerable número son polipéptidos que el organismo utiliza para contrarrestar el efecto de los reguladores positivos de la angiogénesis (Hagedorn M., Bikfalvi A. Crit. Rev. Onc. Hemat. 34: 89-110, 2000). Sin embargo, cuando dichos polipéptidos se comparan con compuestos de peso molecular considerablemente inferior, se ponen de manifiesto sus inconvenientes farmacológicos. Por otra parte, se ha comprobado que diferentes compuestos sintéticos que contienen anillos aromáticos en su molécula y actúan como inhibidores de la actividad mitogénica inducida por factores de crecimiento, son citotóxicos frente a células quiescentes o no tumorales (Lozano R.M. J. Mol. Biol. 281: 899-9115, 1998). Sigue existiendo, por tanto, la necesidad de encontrar compuestos con actividad antitumoral, antiangiogénica y proapotótica de baja toxicidad para las células sanas, quiescentes, no tumorales. Actualmente existe un gran interés en la búsqueda de nuevas indicaciones terapéuticas para medicamentos antiguos. En este sentido se ha comprobado recientemente que diferentes antibióticos, aparte de su actividad antimicrobiana, poseen efectos antiproliferativos, como es el caso de la rapamicina (Morice M.C. et al. N. Engl. J. Med. 346: 1773-1780, 2002), o de la neomicina (Cuevas P. et al. Neurol. Res. 224: 389-391, 2002); o son útiles como ansiolíticos como la norfloxacina (fluroquinolona) (Johnstone T.B. et al. Nat. Medicine 10; 31-32, 2004).

La psoriasis es una enfermedad crónica angiodependiente que afecta al 2-3% de la población mundial y se caracteriza por hiperplasia epidérmica, infiltración dermo-epidérmica de células inflamatorias y linfocitos T, y un desarrollo muy evidente de la vascularización, junto con una disminución de muerte celular por apoptosis (Kocak M. et al. Int. J. Dermatol. 42: 789-793, 2003). Actualmente no existe ningún tratamiento curativo para la psoriasis. La terapia antipsoriásica puede ser tópica o sistémica, dependiendo de la extensión y de la gravedad de la enfermedad. La terapia tópica más utilizada consiste en diferentes tipos de corticoides, pero el uso prolongado de estos compuestos se asocia con atrofias cutáneas, estrías y telangectasias (Baker B.S., Fry L. Cutis 1999; 64: 315-318). La terapia sistémica con fármacos inmunosupresores se asocia a efectos secundarios muy importantes (Wolina V. et al. Clin. Rheumatol. 2001: 20: 406-410). Por ejemplo, el empleo de ciclosporina para el tratamiento de la psoriasis puede producir nefrotoxicidad (fibrosis intersticial y atrofia tubular), hipertensión, hipomagnesemia, hipercalcemia y disfunción hepática (Travis L, Weinberg J.M. Drugs of Today 2002; 38: 847-865). También el uso prolongado de otro medicamento inmunosupresor para el tratamiento de la psoriasis, el tacrolimus, puede producir hipertensión, nefrotoxicidad e inmunosupresión (Jegasothy B.V. et al. Arch. Dermatol. 1992; 128: 781-785). Recientemente se ha descrito que la aplicación tópica del inmunosupresor tacrolimus acelera la carcinogénesis en la piel del ratón (Niwa Y., Terashima T., Sumi H.B. J. Dermatol. 2003; 149: 960-967). Por ello, son necesarios nuevos compuestos antipsoriásicos que demuestren ser eficaces sin producir efectos secundarios evidentes como los que se asocian con los tratamientos antipsoriásicos más comunes.

El ácido 2,5 dihidroxibencenosulfónico es un derivado del ácido 2,5-dihidroxibenzoico que se formula farmacológicamente en forma de diferentes sales (fundamentalmente cálcica, potásica y magnésica) que le confieren estabilidad. El ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico se viene utilizando desde los años 70 como medicamento vasculotrópico oral.

El ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico inhibe la agregación plaquetaria, el aumento de la permeabilidad capilar y la viscosidad sanguínea en pacientes con retinopatía diabética (Bayer J. et al. Dtsch. Mod. Wschr. 1980; 46: 160-1608; Banarroch I.S. et al. Ophtalmic Res 1985; 17; 131-138; Michal M., Giessinger N. Thromb. Res. 1988; 51: 593-605). El metabolismo y la farmacocinética de este compuesto en el ser humano son conocidos desde el año 1974 (Benakis A. et al. Thérapie 1974; 29: 211-219). Recientemente se ha comprobado experimentalmente que el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico aumenta la actividad de la isoforma endotelial de la enzima sintasa del óxido nítrico [endothelial nitric oxyde synthase (eNOS)] en células endoteliales de rata sin producir efectos citotóxicos (Suscheck C. et al. Bt. J. Pharmacol. 1997; 122: 1502-1508). Además, el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico es capaz de potenciar la relajación in vitro de arterias peneanas humanas (Angulo J. et al. Br. J. Pharmacol. 2003; 139: 854-862). Existe evidencia experimental de que el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (formulado como sal cálcica o magnésica) posee actividades antioxidantes in vitro (Brunet J. et al. Fundam Clin. Pharmacol. 12: 205-212, 1998).

También se ha descrito que el dobesilato cálcico (sal cálcica del ácido 2,5-dihidroxibenzesulfónico) fortalece los vasos capilares en el tratamiento de enfermedad fibroquística de la mama (Nour A.F. et al., Invasive Treatment, vol. 12, no. 3, 1986, páginas 233-242) y que es utilizada como agente angioprotector para la prevención de disfunciones vasculares (Ruiz E. et al., Pharmacological Research, vol. 38, no. 5, 1998, páginas 361-366).

La presente invención se basa en el descubrimiento de nuevas actividades del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales, referidas a su capacidad...

1. Uso del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico o de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de medicamentos de aplicación en el tratamiento de enfermedades angiodependientes.

2. Uso según la reivindicación 1 en que la enfermedad angiodependiente presenta además una disminución de la apoptosis.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que el medicamento fabricado es de aplicación en el tratamiento del cáncer.

4. Uso según la reivindicación 3 caracterizado porque el medicamento fabricado se utiliza para aumentar el efecto antiproliferativo de los fármacos citostáticos en el tratamiento del cáncer.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la sal preferida para la fabricación del medicamento es la sal potásica del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la sal preferida para la fabricación del medicamento es la sal cálcica del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 6 en que el medicamento fabricado incluye también una cantidad adecuada de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Uso según la reivindicación 1 en el que el medicamento fabricado es de aplicación en el tratamiento de la psoriasis.

9. Uso según la reivindicación 8 caracterizado porque la sal preferida para la fabricación del medicamento es la sal potásica del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico.

10. Uso según la reivindicación 8 caracterizado porque la sal preferida para la fabricación del medicamento es la sal cálcica del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 8 a 10 en que el medicamento fabricado incluye también una cantidad adecuada de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque el medicamento consiste en una formulación de aplicación tópica.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el medicamento se trata de una crema o pomada cuya composición incluye: