Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad seleccionada de artritis y dolor.

SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud ES nº P200602217, presentada el 16 de agosto de 2006 y de la solicitud ES nº P200701855, presentada el 2 de julio de 2007.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno y a sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de ciertas enfermedades, específicamente, para el tratamiento de dolor y artritis, mediante la administración de un compuesto que incluye al menos un compuesto de 2,5-dihidroxibenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, al menos un agente terapéutico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La artritis es una afección habitualmente crónica que causa rigidez, dolor y, a veces, inflamación de articulaciones (incluye osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa, artritis relacionada con lupus y similares).

El dolor es una experiencia desagradable emocional (subjetiva) y sensorial (objetiva) asociada a una lesión. Es la razón principal por la que los pacientes solicitan atención médica.

WO2005/023305 A (Inpharamtica LTD; Allen J.M; overington J.P) (2005.03.17) describe el uso de ácido sultosílico para el tratamiento de artritis y dolor.

WO2005/013949 A (Allergan Inc; Jiang G.L, Yuang Y.) 2005.02.17) se refiere al uso de mezclas que comprenden ácido sultosílico para el tratamiento de caquexia.

Composiciones y métodos para tratar y prevenir enfermedades inflamtorias tales como artritis se describen en la base de datos CA de Chemical Abstracts, Columbus Ohio. US Hunter, W.L.: “Methods and pharmaceutical compositions using antimicrotubule agents for treating multiple sclerosis and other inflammatory diseases”;; XP002456582 derivado de la base de datos de STN, nº de acceso 2002.960660. Según esta base de datos, se describe el uso del 3-(2,5-dihidroxifenil)metil éster del ácido propenoico.

La actividad in vitro del sultosilato de piperazina y compuestos tales como las sales de dobesilato se describen por Dayrens P. et al: “Antiinflammatory and immunostimulant activities of six sulphur compounds-four benzenesulphonates levamisole, and pyritinol hydrochloride-Assayed in mouse cell activation studies”; Arzeneimittel Forschung. Drug Reasearc, ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf, DE, vol. 33(I), nº 3, 1983, pages 372-377, XP001208316 ISSN: 00044172.

WO90/11759 A (Stuker G., 1990.10.18) and US-A-4513007 (De Courtner A. et al.), (1985.04.23) describen el tratamiento de arthritis y dolor utilizando compuestos tales como el dobesilato de calico u otras sales del mismo.

Por lo tanto, y a pesar de los recientes avances científicos y de conocimiento sobre la etiología de las enfermedades descritas en esta invención, no hay tratamientos realmente eficaces para esas enfermedades.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado sorprendentemente que los derivados de 2,5-dihidroxibenceno y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para fabricar medicamentos para tratar dolor y artritis.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto selccionado del grupo que consiste en:

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad seleccionada de artritis y dolor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1. Enfermedad inflamatoria intestinal

Efecto del 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio sobre la pérdida de peso corporal en ratones con enfermedad inflamatoria intestinal inducida experimentalmente en un modelo aplicable a la evaluación de tratamientos para colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Se sometieron los ratones a dos ciclos de 7 días de exposición a dextrano sulfato de sodio (DSS) (del día 1 al 7 y del día 14 al 21) en el agua de bebida separados por 7 días en los que se proporcionó agua normal (del 7 al 14). Se trató un grupo con vehículo (NaCl al 0,9%), otro con Solu-Medrol (10 mg/kg/día i.m.), y los otros dos grupos con 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio (DABS), uno de ellos con 100 mg/kg/día i.p. y los otros con 125 mg/kg/día por vía oral (p.o.). Se normalizó el peso corporal al día 0. Los datos se expresan como media ± DE del porcentaje del peso basal (día 0) de 10 ratones por grupo. Todos los tratamientos tuvieron un efecto significativo sobre el peso corporal comparados con el grupo tratado con vehículo.

Figura 2. Enfermedad inflamatoria intestinal

Efecto del 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio sobre la puntuación clínica de la enfermedad en ratones con enfermedad inflamatoria intestinal inducida experimentalmente en un modelo aplicable para la evaluación de tratamientos para colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Se sometieron los ratones a dos ciclos de 7 días de exposición a dextrano sulfato de sodio (DSS) (del día 1 al 7 y del día 14 al 21) en el agua de bebida separados por 7 días en los que se proporcionó agua normal (del 7 al 14). Se trató un grupo con vehículo (NaCl al 0,9%), otro con Solu-Medrol (10 mg/kg/día i.m.), y los otros dos grupos con 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio (DABS), uno de ellos con 100 mg/kg/día i.p. y el otro con 125 mg/kg/día por vía oral (p.o.). Los datos se expresan como media ± DE de la puntuación clínica de la enfermedad obtenida continuamente de 10 ratones por cada grupo.

Figura 3. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en cultivos quiescentes de fibroblastos de Balb/c 3T3 por 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfonato de calcio (2A-5HBS) y 2,5dihidroxibencenosulfonato de potasio (DHBS).

Figura 4. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibrolastos 1 en cultivos quiescentes de fibroblastos de Balb/c 3T3 por 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfonato de potasio (5A-2HBS) y 2,5dihidroxibencenosulfonato de potasio (DHBS).

Figura 5. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en cultivos quiescentes de fibroblastos de Balb/c 3T3 por 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio (DABS) y 2,5-dihidroxibencenosulfonato de potasio (DHBS).

Figura 6. Ácido 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfónico cocristalizado con factor de crecimiento de fibroblastos 1. La densidad electrónica del compuesto, con contornos a 1 (panel C), permite la localización y determinación de la orientación del compuesto con respecto a la proteína (paneles A y B), así como afirmar que el compuesto conserva el grupo acetoxilo en la posición 2 cuando se une a la proteína. El compuesto ocupa un lugar que está muy cercano al que se describe ocupado por ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, cuyo anillo aromático forma un enlace catión- con el grupo N de la lisina 132, que está marcado en el panel A como referencia. El panel B muestra, en forma de una malla, el volumen de Van der Waals del ácido 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfónico, sobreimpuesto con su representación en forma de barras. En los paneles A y B, la superficie de la proteína está coloreada según su potencial electrostático (gris claro: carga negativa; gris oscuro: carga positiva; blanco: falta de carga).

Figura 7. Ácido 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfónico cocristalizado con factor de crecimiento de fibroblastos 1. La densidad electrónica del compuesto, con contornos a 1 (panel C), permite la localización y determinación de la orientación del compuesto con respecto a la proteína (paneles A y B), así como afirmar que el compuesto conserva el grupo acetoxilo en la posición 5 cuando se une a la proteína. El compuesto ocupa un lugar que está muy cercano al que se describe ocupado por ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, cuyo anillo aromático forma un enlace cation- con el grupo N de la lisina 132, que está marcado en el panel A como referencia. El panel B muestra, en forma de una malla, el volumen de Van der Waals del ácido 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfónico... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad seleccionada de artritis y dolor.

2. Uso según reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de: ácido 2-(acetiloxi)-5hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2,5bis(acetiloxi)bencenosulfónico.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la artritis se selecciona de osteoartritis, artritis reumatoide, poliartritis, artritis gotosa, artritis relacionada con lupus, artritis relacionada con psoriasis, artritis infecciosa, incluyendo artritis vírica, parasitaria y bacteriana.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se administra por vía tópica, transdérmica, oral, bucal, parenteral, mediante inhalación, rectal, intravaginal, intraocular, ótica o intraarticular.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el medicamento comprende al menos un agente terapéutico adicional.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo constituido por un agente quimioterapéutico, un corticosteroide, un antibiótico, un analgésico, un bloqueante alfa-adrenérgico, un agonista beta-adrenérgico, un anticolinérgico, un inhibidor de 5-alfa-reductasa, un antiandrógeno, un inmunomodulador, un inmunodepresor, un antiangiogénico tal como anti-VEGF, anti-FGF, anti-HGF y anti-EFG, un modificador de leucotrieno, un aminosalicilato, un anestésico, un antiinflamatorio no esteroideo, un antiparasitario, una terapia de receptor de interleucina solubilizado, oro intramuscular, un citotóxico, un antioxidante y combinaciones de dos o más de los mismos.

7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en artritis y dolor.

8. Compuesto según la reivindicación 7, que se selecciona entre: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2,5-bis(acetiloxi) bencenosulfónico.