Una composición de gel hidroalcohólica transdérmica para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesita el mismo,

comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica: a. del 0,01% al 15% (p/p) de testosterona; b. del 0,01% al 50% (p/p) de agente que potencia la penetración; c. del 0,01% al 50% (p/p) de agente espesante; d. del 30% al 98% (p/p) de alcohol inferior; y e. el resto de agua; Con la que la concentración de testosterona sérica en el sujeto es al menos de 600 ng/dl a 1050 ng/dl después de al menos 30 días de administración diaria de la composición

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere generalmente a una composición de gel hidroalcohólica transdérmica para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesita el mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5

La diabetes tipo 2 es un trastorno del metabolismo de los hidratos de carbono que se piensa que está provocado por una combinación de factores hereditarios y ambientales. Los individuos aquejados de diabetes tipo 2 demuestran normalmente una secreción o utilización de insulina inadecuada, producción excesiva de orina y cantidades excesivas de azúcar en la sangre y orina. Los factores de riesgo establecidos para el desarrollo de la diabetes tipo 2 incluyen obesidad, una distribución de la grasa corporal desfavorable, tolerancia a la glucosa 10 afectada, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina, al menos inicialmente y con frecuencia durante toda la vida del paciente, fundamentalmente es la base de la fisiopatología de la diabetes tipo 2 y mejorar la sensibilidad a la insulina es uno de los enfoques terapéuticos primarios y proporciona una valoración valiosa de este estado patológico. Se ha notificado que la obesidad, especialmente la obesidad visceral, y la dislipidemia están asociadas con la mayor parte de los sujetos con diabetes tipo 2. También son los factores de 15 riesgo para desarrollar la enfermedad. Uno de los objetivos de tratamiento en la diabetes es prevenir las complicaciones crónicas, que incluyen control agresivo de la obesidad, dislipidemia e hipertensión.

Se ha demostrado que hombres que padecen diabetes tipo 2 tienen niveles de testosterona inferiores que hombres sanos. Barrett-Connor, E., et al., Am. J. Epidemiol., 132(5):893-901 (1990). La diabetes tipo 2 con frecuencia emerge durante la mediana edad, al mismo que tiempo que los niveles de testosterona masculinos 20 empiezan a disminuir con la edad (andropausia). Una complicación común de la diabetes tipo 2 es la disfunción eréctil que con frecuencia puede ser un síntoma temprano y puede producir depresión.

La testosterona, el andrógeno circulante principal en hombres, se sintetiza a partir del colesterol. Los aproximadamente 500 millones de células de Leydig en los testículos secretan más del 95% de los 6-7 mg de testosterona producida por día. Se requieren dos hormonas producidas por la glándula pituitaria, hormona 25 luteinizante (“LH”) y hormona estimuladora del folículo (“FSH”), para el desarrollo y mantenimiento de la función testicular y regulan de manera negativa la producción de testosterona. La testosterona circulante se metaboliza para dar diversos 17-cetoesteroides a través de dos rutas diferentes. La testosterona puede metabolizarse para dar dihidrotestosterona (“DHT”) mediante la enzima 5-reductasa o para dar estradiol (“E2”) mediante un complejo de enzima aromatasa. 30

La testosterona circula en la sangre un 98% unida a proteína. En hombres, aproximadamente el 40% de la unión es a la globulina de unión a hormonas sexuales de alta afinidad (“SHBG”). El 60% restante está unida débilmente a la albúmina. De ese modo, están disponibles varias mediciones para determinar la testosterona a partir de laboratorios clínicos. La expresión testosterona “libre” tal como se usa en el presente documento se refiere a la fracción de testosterona en sangre que no está unida a proteína. La expresión “testosterona total” o “testosterona” tal 35 como se usa en el presente documento significa la testosterona libre más la testosterona unida a proteína. La expresión “testosterona biodisponible” tal como se usa en el presente documento se refiere a la testosterona no unida a SHBG e incluye la testosterona débilmente unida a albúmina.

La siguiente tabla del Centro Médico UCLA-Harbor resume las concentraciones de hormonas en intervalos normales de hombres adultos: 40

Tabla 1: Niveles de hormonas en hombres normales

Hormonas

Intervalo normal

Testosterona

de 298 a 1043 ng/dl

Testosterona libre

de 3,5 a 17,9 ng/dl

DHT

de 31 a 193 ng/dl

Razón DHT/T

de 0.052 a 0,33

DHT + T

de 372 a 1349 ng/dl

SHBG

de 10,8 a 46,6 nmol/l

FSH

de 1,0 a 6,9 mlU/ml

LH

de 1,0 a 8,1 mlU/ml

E2

de 17,1 a 46,1 pg/ml

Existe una variación considerable en la semivida de testosterona notificada en la bibliografía, que oscila entre 10 y 100 minutos. Sin embargo, los investigadores están de acuerdo en que la testosterona circulante tiene una variación diurna en hombres jóvenes normales. Se producen niveles máximos a aproximadamente de 6:00 a 8:00 a.m. disminuyendo los niveles a lo largo del día. Los perfiles característicos tienen una nivel de testosterona máximo de 720 ng/dl y un nivel mínimo de 430 ng/dl. Sin embargo no está claro el significado fisiológico de este ciclo diurno, 5 si lo hay.

El hipogonadismo masculino resulta de una variedad de estados fisiopatológicos en los que la concentración de testosterona disminuye por debajo del intervalo normal. El estado hipogonádico a veces va unido a varios cambios fisiológicos, tales como interés disminuido por el sexo, impotencia, masa corporal magra reducida, densidad ósea reducida, bajo estado de ánimo y niveles de energía reducidos. 10

Los investigadores generalmente clasifican el hipogonadismo en uno de tres tipos. El hipogonadismo primario incluye el fallo testicular debido a anorquia congénita o adquirida, síndrome XYY, hombres XX, síndrome de Noonan, disgénesis gonadal, tumores de células de Leydig, testículos mal descendidos, varicocele, síndrome de sólo células de Sertoli, criptorquidismo, torsión bilateral, síndrome de testículos desaparecidos, orquiectomia, síndrome de Klinefelter, quimioterapia, lesión tóxica por alcohol o metales pesados y enfermedad general (insuficiencia renal, 15 cirrosis hepática, diabetes, distrofia miotónica). Los pacientes con hipogonadismo primario muestran un mecanismo de retroacción intacto ya que las bajas concentraciones de testosterona sérica están asociadas con altas concentraciones de FSH y LH. Sin embargo, debido a fallos testiculares u otros, las altas concentraciones de LH no son eficaces en la estimulación de producción de testosterona.

El hipogonadismo secundario implica una carencia de hormona liberadora de LH o gonadotropina idiopática. 20 Este tipo de hipogonadismo incluye el síndrome de Kallman, síndrome de Prader-Labhart-Willi, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, adenomas/insuficiencia pituitaria, síndrome de Pasqualinl, hemocromatosis, hiperprolactinemia o lesión pituitaria-hipotalámica a partir de tumores, traumatismo, radiación u obesidad. Debido a que los pacientes con hipogonadismo secundario no demuestran una ruta de retroacción intacta, las concentraciones inferiores de testosterona no están asociadas con un aumento de niveles de LH o FSH. Por tanto, estos hombres tienen bajos 25 niveles séricos de testosterona pero tienen gonadotropinas en el intervalo de normal a bajo.

En tercer lugar, el hipogonadismo puede estar relacionado con la edad. Los hombres experimentan una disminución lenta pero continua de testosterona sérica promedio después de aproximadamente los 20 ó 30 años de edad. Los investigadores estiman que la disminución es de aproximadamente el 1-2% por año. Estudios transversales en hombres han hallado que el valor de testosterona medio a los 80 años de edad es de 30 aproximadamente el 75% del de a los 30 años. Debido a que la concentración sérica de SHBG aumenta con la edad de los hombres, la falta de testosterona biodisponible y libre es incluso mayor que la falta de testosterona total. Los investigadores han estimado que aproximadamente el 50% de hombres sanos entre los 50 y 70 años de edad tienen niveles de testosterona biodisponible que son inferiores que el límite normal inferior. Además, con la edad de los hombres, el ritmo circadiano de concentración de testosterona está con frecuencia silenciado, deprimido o 35 completamente perdido. El principal problema con el envejecimiento parece estar dentro de la unidad hipotalámica-pituitaria. Por ejemplo, los investigadores han encontrado que con el envejecimiento los niveles de LH...

1. Una composición de gel hidroalcohólica transdérmica para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesita el mismo, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica:

a. del 0,01% al 15% (p/p) de testosterona;

b. del 0,01% al 50% (p/p) de agente que potencia la penetración; 5

c. del 0,01% al 50% (p/p) de agente espesante;

d. del 30% al 98% (p/p) de alcohol inferior; y

e. el resto de agua;

Con la que la concentración de testosterona sérica en el sujeto es al menos de 600 ng/dl a 1050 ng/dl después de al menos 30 días de administración diaria de la composición. 10

2. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según la reivindicación 1, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica:

a. del 0,1% al 10% (p/p) de testosterona;

b. del 0,1% al 5% (p/p) de agente que potencia la penetración;

c. del 0,1% al 5% (p/p) de agente espesante; 15

d. del 30% al 98% (p/p) de alcohol inferior; y

e. el resto de agua purificada.

3. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según la reivindicación 1 ó 2, comprendiendo la composición aproximadamente el 1% (p/p) de testosterona.

4. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en 20 la que el agente que potencia la penetración se selecciona del grupo constituido por un ácido graso C8-C22, un alcohol graso C8-C22, un éster alquílico inferior de un ácido graso C8-C22, un éster dialquílico inferior de un diácido C6-C22, un monoglicérido de un ácido graso C8-C22, un polietilenglicol éter del alcohol tetrahidrofurfurílico, un polietilenglicol, un propilenglicol, un 2-(2-etoxietoxi)etanol, un monometil éter de dietilenglicol, un alquilaril éter de óxido de polietileno, un monometil éter de óxido de polietileno, un dimetil éter de óxido de polietileno, un 25 dimetilsulfóxido, un glicerol, un acetato de etilo, un éster acetoacético, una N-alquilpirrolidona, un terpeno, miristato de isopropilo y combinaciones de los mismos.

5. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según la reivindicación 4, en la que el agente que potencia la penetración es miristato de isopropilo.

6. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en 30 la que el agente espesante es poli(ácido acrílico).

7. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica del 45% al 90% de etanol o isopropanol.

8. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según la reivindicación 1, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica: 35

a. aproximadamente el 1 % (p/p) de testosterona;

b. aproximadamente el 0,9 % (p/p) de poli(ácido acrílico);

c. aproximadamente el 0,5 % (p/p) de miristato de isopropilo;

d. aproximadamente el 67 % (p/p) de etanol; y

e. el resto de agua purificada. 40

9. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,

teniendo el sujeto una concentración de testosterona total sérica antes del tratamiento inferior a 300 ng/dl.

10. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, pudiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica liberar testosterona después de aplicar la composición en la piel a una velocidad y duración que suministra al menos 10 g por día de testosterona al suero sanguíneo del sujeto. 5

11. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con la que la concentración de testosterona sérica es al menos de 700 ng/dl de suero a 1050 ng/dl de suero.

12. Composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de la que una cantidad de la composición de gel hidroalcohólica transdérmica se administra a una zona de la piel del sujeto, que suministra una cantidad terapéuticamente eficaz de testosterona al suero sanguíneo del sujeto. 10

13. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, proporcionándose la composición de gel hidroalcohólica transdérmica al sujeto para la administración diaria en una dosis de 0,1 g a 10 g.

14. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, siendo la cantidad de la composición de gel hidroalcohólica transdérmica es una dosis de 5 g a 10 g que suministra 15 de 50 mg a 100 mg de testosterona a la piel.

15. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, administrándose dicha composición una vez, dos veces o tres veces al día durante al menos 7 días.