Un compuesto agonista α2-adrenérgico para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una neuropatía dolorosa dependiente de la longitud en un paciente que lo necesite,

que comprende administrar localmente o tópicamente en, o adyacente a, áreas dolorosas el compuesto agonista &slpha;2adrenérgico en una cantidad eficaz en el sitio de tratamiento y no por vía sistémica, en el que el paciente es un paciente con una neuropatía dependiente de la longitud que da como resultado dolor, que no es dolor mantenido por el simpático, en el que el compuesto es clonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

La presente solicitud reivindica prioridad de acuerdo a tenor de 35 U.S.C. § 119 respecto al documento U.S.S.N 60/734.423 presentado el 8 de noviembre de 2005 por James N. Campbell.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a clonidina y a formulaciones de dosificación que la comprenden para su uso en el tratamiento del dolor asociado con neuropatías dependientes de la longitud que dan como resultado dolor, que no es dolor mantenido por el simpático como puede ser el resultado de diabetes y otras afecciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El dolor se desarrolla con frecuencia a partir de enfermedades que afectan al sistema somatosensitivo. Una enfermedad que está implicada con frecuencia es la diabetes mellitus. La diabetes puede afectar al sistema nervioso de diferentes formas, pero uno de los trastornos clásicos es la neuropatía dependiente de la longitud. Aquí, los axones con axones más largos están implicados preferentemente en una neuropatía que está asociada tanto con la degeneración como con la sensibilización de nociceptores. La característica clásica es dolor urente que implica típicamente a los pies dado que los axones hacia los pies representan las vías aferentes primarias más largas en el cuerpo. Este problema puede suceder antes o después en la enfermedad, y de hecho puede suceder en la denominada prediabetes, que es una afección que representa un trastorno del metabolismo de la glucosa sin que se cumplan estrictamente los criterios para la diabetes mellitus. Se aprecia ahora que la diabetes no es sino una causa de una neuropatía dependiente de la longitud. Los síntomas dolorosos que acompañan a estos trastornos, incluyendo una neuropatía de fibras pequeñas idiopática, son casi idénticos a los observados en la diabetes mellitus. Los tratamientos dirigidos al tratamiento de la propia diabetes mellitus pueden ayudar a ralentizar la progresión de la neuropatía, pero no abordan necesariamente el dolor. No existen tratamientos conocidos para la neuropatía de fibras pequeñas dependiente de la longitud idiopática. Ciertos fármacos quimioterápicos inducen una neuropatía dependiente de la longitud asociada con dolor. Este dolor puede limitar la dosificación y, por tanto, afectar a la conveniencia del tratamiento del cáncer. Los tratamientos sistémicos del dolor incluyen el uso de opioides, anticonvulsivantes, antidepresivos y estabilizantes de membrana. Todas estas terapias son con frecuencia ineficaces y, típicamente, su uso se acompaña de un perfil de efectos secundarios adversos considerable. Las terapias sistémicas pueden administrarse por vía oral, o mediante parches aplicados en la piel. Pueden aplicarse parches de lidocaína en la piel. Su valor en el tratamiento del dolor asociado con neuropatías dependientes de la longitud es limitado debido al entumecimiento de la piel. La capsaicina puede aplicarse localmente en la piel pero su aplicación está asociada con un dolor significativo, y la capsaicina destruye la función nociceptora.

También se han realizado algunos intentos previos para tratar la neuropatía diabética dolorosa con clonidina, un agonista parcial 2-adrenérgico potente usado principalmente para el tratamiento de la hipertensión (Jarrott y col., "Clonidine: Understanding its disposition, sites, and mechanism of action", Clin. Exp. Pharm. Physiol., 14, 471-479 (1987)). La clonidina se ha aplicado tópicamente a áreas lejanas al área dolorosa como alternativa a la administración oral para efectuar una administración sistémica. Por ejemplo, en un ensayo del dolor con grupos cruzados controlado con placebo en pacientes con neuropatía diabética dolorosa, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre pacientes que recibieron clonidina sistémica administrada con parches transdérmicos y pacientes que recibieron parches de placebo (Zeigler y col. Pain 48: 403-408 (1992)). En un estudio del dolor de seguimiento controlado con placebo en pacientes similares con neuropatía diabética dolorosa, se evaluaron parches transdérmicos que administraban niveles sistémicos de clonidina usando un diseño de inscripción enriquecido en dos fases (Byas-Smith y col. Pain 60: 267-274 (1995)). Sólo doce de cuarenta y un pacientes (29%) que completaron el ciclo inicial de tratamiento se consideró que respondían a la clonidina. Estos doce que respondían a la clonidina se reexpusieron después en un segundo estudio controlado con placebo que usaba la mayor dosificación disponible con el sistema de parche transdérmico. La reducción del dolor respecto al placebo tendía a ser modesta aunque estadísticamente significativa (p<0,015). El sitio de acción de la clonidina no se estudió en este estudio. En principio, el sitio de acción podía ser central o periférico. En otras afecciones dolorosas se ha determinado una acción analgésica central de la clonidina. Este tratamiento implicaba la administración sistémica de clonidina con un parche transdérmico aplicado lejos del área dolorosa, dando como resultado niveles sanguíneos sistémicos que superaban 0,2 ng/ml.

Son documentos adicionales relacionados con el tratamiento del dolor US 6.147.102 A, WO 92/14453 A, US 6.054.461 A y WO 2007/025613 A. Dicho último documento se publicó después de la fecha de presentación de la presente patente (solicitud), pero reivindica fechas de prioridad y presentación que son anteriores a las fechas de prioridad y presentación de la presente patente (solicitud), respectivamente.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos y composiciones para tratar eficazmente o aliviar el dolor en neuropatías dependientes de la longitud o de otro tipo, que pueden estar asociadas con diabetes, por administración local típica en el área dolorosa de un agonista alfa-2 adrenérgico.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se proporciona clonidina y composiciones que la comprenden para el tratamiento del dolor debido a una neuropatía dependiente de la longitud, por administración local o tópica de concentraciones del agonista alfa2-adrenérgico clonidina, en el área dolorosa, sin producir niveles sistémicamente eficaces de la clonidina. Los compuestos se administran en o adyacentes a áreas dolorosas en pacientes con neuropatía dependiente de la longitud que da como resultado dolor asociado con enfermedad o daño en las fibras aferentes (sensitivas) primarias de señalización del dolor y sus receptores, no dolor mantenido por el simpático. Por ejemplo, en un paciente con neuropatía diabética dolorosa en el que la queja es dolor urente en los pies, el agonista alfa-2 se aplica tópicamente en los pies en la región dolorosa. Un compuesto para el tratamiento de pacientes con neuropatía diabética es clonidina aplicada en una pomada, gel, loción o parche transdérmico, en el que la dosificación es suficiente para proporcionar una dosis eficaz en el área dolorosa o áreas inmediatamente adyacentes sin producir niveles sanguíneos sistémicos farmacológicamente activos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es una gráfica de la puntuación del dolor con el tiempo (1-9 semanas), que muestra la reducción media de la NGPS por semana, rombos, clonidina al 0,1%; cuadrados, clonidina al 0,2%, y círculos, placebo.

La Figura 2 es una gráfica de las concentraciones plasmáticas medias de clonidina con el tiempo desde la primera dosis (en días) de clonidina al 0,1% para el tratamiento A (círculos oscuros): 3,15 g/día (3,1 mg de clonidina HCl), y tratamiento B (círculos en blanco) 6,23 g/día (6,2 mg de clonidina HCl).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

I. Formulaciones

A. Agonista 2-adrenérgico

El tratamiento o la reducción de los síntomas (es decir, dolor urente) asociados con neuropatías dependientes de la longitud incluye administrar local o tópicamente una cantidad eficaz de un agonista 2adrenérgico o una combinación de los mismos. Los expertos en la materia conocen agonistas 2adrenérgicos. Véase, por ejemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª Edición, Gill, A. G., T.

W. Rall, A. S. Nies, P. Taylor, editores (Pergamon Press, Co., Inc., NY 1990).

De acuerdo con la presente invención, el agonista 2-adrenérgico a usar es la clonidina.

Aunque se ha descrito anteriormente con referencia específica al compuesto, también se pueden utilizar sales del compuesto activo. Los expertos en la materia conocen procedimientos para la síntesis de este compuesto. Los ejemplos de sales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una neuropatía dolorosa dependiente de la longitud en un paciente que lo necesite, que comprende administrar localmente o tópicamente en, o adyacente a, áreas dolorosas el compuesto agonista 2adrenérgico en una cantidad eficaz en el sitio de tratamiento y no por vía sistémica, en el que el paciente es un paciente con una neuropatía dependiente de la longitud que da como resultado dolor, que no es dolor mantenido por el simpático, en el que el compuesto es clonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. El compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se formula en un vehículo para administración tópica.

3. El compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se aplica clonidina del 0,01% al 1,0% en el área dolorosa afectada por la neuropatía.

4. El compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la clonidina se administra de una vez por semana a varias veces al día.

5. El compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento se administra a pacientes con una neuropatía que es el resultado de la diabetes mellitus.

6. El compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento se administra a pacientes con una neuropatía periférica sensitiva en la región dolorosa.

7. El compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento se administra a un paciente con una neuropatía de fibras pequeñas en la región dolorosa.

8. El compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar una terapia seleccionada del grupo que consiste en opioides, anticonvulsivantes, estabilizantes de membrana y fármacos psicoactivos, tales como antidepresivos.

9. Una formulación de dosificación para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una neuropatía dolorosa dependiente de la longitud en un paciente que lo necesite,

comprendiendo la formulación de dosificación un compuesto agonista 2-adrenérgico en un vehículo farmacéuticamente aceptable para su administración local o tópica,

el procedimiento que comprende administrar localmente o tópicamente en, o adyacente a áreas dolorosas, el compuesto agonista 2-adrenérgico en una cantidad eficaz en el sitio de tratamiento y no por vía sistémica,

en el que el paciente es un paciente con una neuropatía dependiente de la longitud que da como resultado dolor, que no es dolor mantenido por el simpático,

en el que el compuesto agonista 2-adrenérgico es clonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10. La formulación de dosificación para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el vehículo se selecciona del grupo de parches transdérmicos, geles, pomadas, lociones, formulaciones liposomales, cremas y emulsiones.

11. La formulación de dosificación para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la clonidina está a una concentración entre clonidina al 0,1% y al 10%.

12. La formulación de dosificación para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende clonidina del 0,1% al 1,0%.

13. La formulación de dosificación para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además un compuesto terapéutico seleccionado del grupo que consiste en opioides, anticonvulsivantes, estabilizantes de membrana y fármacos psicoactivos.

14. El compuesto agonista 2-adrenérgico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se formula en un vehículo tópico seleccionado del grupo que consiste en parches transdérmicos, geles, pomadas, lociones, formulaciones liposomales, cremas y emulsiones.