TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE TUMOR SÓLIDO CON COMBINACIONES QUE COMPRENDEN IMATINIB Y UN INHIBIDOR DE BOMBA DE EFLUJO.

Uso de una combinación que comprende (a) N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2­ pirimidin-amina como único ingrediente activo que inhibe la bomba de eflujo de BCRP,

(b) al menos un compuesto que inhibe una bomba de eflujo seleccionada de MDR1 y MRP2 seleccionado del grupo que consiste en por: (1) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt] 1 -ciclosporina, (2) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt] 1 -[Val] 2 -ciclosporina, (3) [3'-desoxi-3'-oxoMeBmt] 1 -[Nva] 2 -ciclosporina, (4)Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(f3-P-t-Bu)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L- Lact], (5)ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], y (6) verapamilo, (c) opcionalmente un agente anti-neoplástico, (d) opcionalmente un agente alquilante, y (e) opcionalmente hidroxiurea, en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o secuencial en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido

La invención se refiere al tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, que presenta una enfermedad de tumor sólido que comprende el uso de una combinación que comprende (a) N-{5-[4-(4-metil-piperazinometil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina como el único ingrediente activo que inhibe la bomba de eflujo de BCRP, (b) al menos un compuesto que inhibe la bomba de eflujo activa en la barrera sanguíneo cerebral de MDR1 y MRP2 seleccionada del grupo constituido por: (1) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1ciclosporina, (2) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-[Val]2-ciclosporina, (3) [3'-desoxi-3'oxoMeBmt]1-[Nval]2-ciclosporina, (4) ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-MelleMelle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact], (5) ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-GlyMeVal-Tyr(Me)-D-Lact], y (6) verapamilo, (c) opcionalmente un agente antineoplástico, especialmente como se define en esta invención, (d) opcionalmente un agente alquilante y (e) opcionalmente, hidroxiurea para el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido.

La sal mesilato de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina (mesilato de imatinib, STI571) se comercializa con el nombre Glivec® (Gleevec®), Gliveec® es un inhibidor de tirosina quinasa adecuado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica y GIST (tumores estromales gastrointestinales). Nuevos estudios clínicos en pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) muestran respuesta en términos de revenimiento y supervivencia sin progresión cuando se administra Glivec® junto con hidroxiurea (G. Dresemann, ASCO 2004, resumen 1550; Reardon y col. J Clin Oncol. 20 de Diciembre de 2005, 23(36); 9359-68; Dresemann, Ann Oncol. Octubre de 2005, 16(10): 1702-8). Debido a que la captación cerebral de ST1571 es más bien limitada, tal como se muestra en estudios en animales, esto limita también el efecto farmacológico de Glivec®. Se sugirió mejorar la penetración en cerebro de mesilato de imatinib mediante la administración conjunta de un inhibidor de BCRP y, de forma opcional, un inhibidor de P-gp (“The effect of Bcrpi (Abcg2) on the in vivo pharmacokinetics and brain penetration of imatinib mesylate (Gleevec): implications for the use of BCRP and P-gp inhibitors to enable the brain penetration of imatinib in patients”. Breedveld P, Puim D, Cipriani G, Wielinga P, van Tellingen O, Schinkel AH y col. Cancer Res. 2005, 1 de Abril; 65(7): 2577-82). Breedveld P. y col. describe el efecto de inhibidores de P-gp y Bcrp1 en la penetración en cerebro de imatinib por vía intravenosa en ratones. Los autores muestran que el inhibidor elacridar aumenta de forma significativa la penetración en cerebro de imatinib (véase la figura 4a).

Se debe prestar atención al hecho de que elacridar en tanto un inhibidor de Bcrp1 como de P-gp, como se citó por parte de los mismos autores en la página 2581, parte derecha, última frase del tercer párrafo. Por tanto no está claro si el efecto mostrado de elacridar es debido a inhibidor de P-gp o de Brcp1. Los autores concluyeron que el efecto positivo del fármaco era debido a la inhibición de Brcp1 y no de P-gp. Por tanto, el experto en la técnica cuando lee el documento D1 probablemente evitaría el uso de un inhibidor de P-gp solo en la combinación con imatinib, pero se centra en inhibidores de Bcrp1, o al menos en la combinación de un inhibidor de Brcp1 y un inhibidor de P-gp con imatinib.

El documento WO 2006/012958 muestra el uso de una combinación que comprende a) un inhibidor de BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama), b) imatinib y c) un inhibidor de P-gp (P-glicoproteína) e imatinib y un inhibidor de BCRP adicional.

Mahon, F-X y col. Blood, volumen 101, 2003, número 6, páginas 2368-2373 analiza el efecto de imatinib en viabilidad celular en una línea celular CML que sobreexpresa P-gp (K562/DOX) que se trató con verapamilo o PSC833 (valspodar). El estudio difiere de las indicaciones de la presente solicitud en cuanto a que los autores se fijan sólo en el efecto tóxico de imatinib en líneas de células derivadas de CML en un modelo in vitro en el que P-gp se sobreexpresa artificialmente.

Dai H. y col., J. Pharm. Exp. Ther., vol. 304, 2003, número 3, páginas 10851092 se refiere a la cuestión de si el fármaco imatinib es una diana del eflujo mediado por P-gp en la barrera sanguíneo-cerebral. Principalmente, el estudio examina el papel de P-gp en un modelo de ratón noqueado, en el que se analiza la distribución de imatinib en sangre-cerebro tras administración del fármaco. Las combinaciones reivindicadas en este documento muestran tener un efecto sorprendentemente mejor en la distribución en cerebro/plasma de imatinib que el inhibidor de P-gp LY335979.

N-{5-[4-(piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina (CGP74588) es un metabolito activo de imatinib.

De forma sorprendente se ha encontrado ahora que la administración conjunta de STI571 con al menos un compuesto que inhibe una bomba de eflujo activa en la barrera sanguíneo cerebral seleccionada de MDR1 y MRP2 seleccionado del grupo constituido por (1) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-ciclosporina, (2) [3'-desoxi-3'-oxoMeBmt]1-[Val]2-ciclosporina, (3) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-[Nval]2-ciclosporina, (4) ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact], (5) ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], y (6) verapamilo, representa una ruta para mejorar significativamente la penetración en cerebro de ST1571 también en ausencia de cualquier ingrediente activo que inhibe BCRP distinto de ST1571 propiamente. De ahí que la presente invención se refiere en un primer aspecto al uso de una combinación que comprende (a) N-{5-[4-(4-metil-piperazinometil)-benzoilamido]-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina, como el único ingrediente activo que inhibe la bomba de eflujo de BCRP, (b) al menos un compuesto que inhibe la bomba de eflujo activa en la barrera sanguíneo cerebral de MDR1 y MRP2 seleccionada del grupo constituido por: (1) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1ciclosporina, (2) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-[Val]2-ciclosporina, (3) [3'-desoxi-3'oxoMeBmt]1-[Nval]2-ciclosporina, (4) ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-MelleMelle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact], (5) ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-GlyMeVal-Tyr(Me)-D-Lact], y (6) verapamilo, (c) opcionalmente un agente antineoplástico, especialmente como se define en esta invención, (d) opcionalmente un agente alquilante y (e) opcionalmente, hidroxiurea, en la que los compuestos pueden estar también presentes en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o cualquier hidrato de las mismas, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, por separado o secuencial para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de tumor sólido.

Las bombas de eflujo MDR1 y MRP2 son conocidas por ser activas en la barrera sanguíneo cerebral. De ahí que la presente invención sea particularmente útil para el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido localizada en el sistema nervioso central (SNC), especialmente glioma, tal como glioblastoma multiforme. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión “glioma” incluye todos los neoplasmas intrínsecos primarios del cerebro y de la médula espinal, por ejemplo, astrocitomas, ependimomas, neurocitomas o meningiomas. En un aspecto más amplio las combinaciones como se describen en esta invención se pueden usar para cualquier enfermedad de tumor sólido mediante la prevención de eflujo de N-{5-[4-(4metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina en las células tumorales.

El término “tumor sólido” tal como se usa en la presente invención significa especialmente cáncer de mama, cáncer de colon y en general del tracto GI, cáncer de pulmón, de forma particular cáncer de pulmón de células pequeñas, y cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer urogenital, por ejemplo, cáncer de cuello uterino, útero, ovarios, testículos, próstata o vejiga, enfermedad de Hodgkin o sarcoma de Kaposi. En función del tipo de tumor y de la combinación particular usada se puede obtener una reducción del volumen del tumor.

Las combinaciones de la presente invención se pueden usar en la forma de una preparación combinada o una composición farmacéutica.

El término “una preparación combinada” tal como se usa en la presente memoria define especialmente un “kit de partes” en el sentido de que los componentes de la combinación...

1. Uso de una combinación que comprende

(a) N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2pirimidin-amina como único ingrediente activo que inhibe la bomba de eflujo de BCRP,

(b) al menos un compuesto que inhibe una bomba de eflujo seleccionada de MDR1 y MRP2 seleccionado del grupo que consiste en por:

(1) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-ciclosporina,

(2) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-[Val]2-ciclosporina,

(3) [3'-desoxi-3'-oxoMeBmt]1-[Nva]2-ciclosporina, (4)Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(f3-P-t-Bu)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact], (5)ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact], y

(6) verapamilo,

(c) opcionalmente un agente anti-neoplástico,

(d) opcionalmente un agente alquilante, y

(e) opcionalmente hidroxiurea, en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o secuencial en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que se usa N-{5-[4-(4-metilpiperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina en la forma de su sal de monometanosulfonato.

3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, en el que la enfermedad de tumor sólido se localiza en el sistema nervioso central.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, en el que la enfermedad de tumor sólido es glioma.

5. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 3 ó 4, en el que la combinación comprende un agente alquilante, especialmente temozolomida.

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la 5 combinación comprende hidroxiurea.

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la combinación comprende un compuesto que inhibe la bomba de eflujo de MDR1 seleccionada de verapamilo, 3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-ciclosporina, [3'-desoxi

10 3'-oxo-MeBmt]1-[Val]2-ciclosporina y [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-[Nva]2-ciclosporina.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la combinación comprende un compuesto que inhibe la bomba de reflujo MDR1, en el que dicho compuesto es valspodar (PSC833).

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se administra de 25 a 1000 mg/día de monomesilato de N-{5-[4-(4-metilpiperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina a un paciente humano.