Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol

Soluciones farmacéuticas de compuestos de modafinilo.

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modafinilo en solución, y en particular, a soluciones no acuosas que comprenden al menos un solvente orgánico. La invención apunta además a métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de enfermedades.

Antecedentes de la invención

El modafinilo (C₁₅H₁₅NO₂S), es 2-(benzhidrilsulfinil)acetamida, y se conoce también como 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.

Se ha descrito que el modafinilo presenta un "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la presencia de excitación con hiperactividad y de hipermotilidad; y por la ausencia de estereotipo (excepto a dosis altas) y de potenciación de los efectos de la apomorfina y la anfetamina" (patente de los Estados Unidos 4,177,290; de aquí en adelante la "patente `290,". Una única administración de modafinilo provoca un aumento de la actividad locomotora en ratones y un aumento de la actividad nocturna en monos (Duteil et al, Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). El modafinilo fue evaluado con éxito en humanos para el tratamiento de hipersomnia idiopática y narcolepsia (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych.Biol. Psych. 12:695 (1988)).

Se han presentado otros usos del modafinilo. La patente de los Estados Unidos 5,180,745 divulga el uso de modafinilo para proporcionar un efecto neuroprotector en humanos, y en particular, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levógira del modafinilo, es decir, (-)benzhidrilsulfinil-acetamida, podría ser beneficiosa para el tratamiento de la depresión, la hipersomnia y la enfermedad de Alzheimer (patente de los Estados Unidos 4,927,855). La solicitud de patente europea publicada 547952 (publicada el 23 de junio de 1993) divulga el uso del modafinilo como antiisquémico y la solicitud europea publicada 594507 (publicada el 27 de abril de 1994) divulga el uso de modafinilo para tratar la incontinencia urinaria.

En la patente de los Estados Unidos Nº 5,618,845 se describieron preparaciones de modafinilo con un tamaño de partícula sólida definido y en la patente de los Estados Unidos Nº 4,927,855 se describieron preparaciones de un isómero levógiro del modafinilo. En la solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 60/204,789 se divulgan derivados heterocíclicos de modafinilo.

El modafinilo fue aprobado para uso en humanos en formas farmacéuticas sólidas de 100 mg y 200 mg en los Estados Unidos. También es deseable formular el modafinilo en composiciones líquidas. Se observó que el modafinilo es muy poco soluble en agua y lípidos y por consiguiente es difícil solubilizarlo en composiciones farmacéuticamente aceptables. En la patente `290 se describen formulaciones sólidas y líquidas convencionales que incluyen modafinilo. En la patente de los Estados Unidos Nº 5,618,845 se mencionaron suspensiones o emulsiones líquidas de modafinilo. En la patente de los Estados Unidos Nº 5,180,745 se informó de una suspensión de modafinilo.

Se descubrió que la solubilidad de un compuesto de modafinilo en solventes farmacéuticamente aceptables es difícil e impredecible. Los inventores descubrieron que muchos de los solubilizantes o bien no figuraban en la lista de USP/NF, o bien tenían perfiles de toxicidad que no permitían su uso a niveles superiores a unos pocos décimos por ciento. El propósito de esta invención es superar estos problemas y formular una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto de modafinilo y proporcionar una liberación biodisponible eficaz de un compuesto de modafinilo a un sujeto que lo necesita.

Resumen de la invención

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de modafinilo en solución. Las composiciones de la presente invención no son acuosas y opcionalmente comprenden otros excipientes. Las composiciones comprenden al menos un solvente orgánico poliol.

Otro objetivo de la invención es proporcionar el uso de las composiciones de la presente invención en la preparación de una composición para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto.

Estos y otros objetivos, que se tornarán evidentes durante la descripción detallada siguiente, se lograron mediante el descubrimiento de los inventores de que a pesar de su escasa solubilidad, un compuesto de modafinilo se puede formular como una composición farmacéutica, en la que el compuesto de modafinilo está biodisponible luego de la administración a un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención

Por lo tanto, en una primera realización, la presente invención estipula una composición farmacéutica que contiene un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol. Preferentemente la composición farmacéutica contiene modafinilo.

Según se usa aquí, una "composición farmacéutica" se refiere a una composición que es farmacéuticamente aceptable.

Según se usa aquí, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, según el juicio médico razonable, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar una excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, y acordes con una relación riesgo/beneficio razonable.

Según se usa aquí, "un compuesto de modafinilo" o "compuesto de modafinilo" y similares, se refiere al modafinilo, sus mezclas racémicas, isómeros individuales, sales de adición de ácido, como un ácido metabólico del modafinilo, ácidos benzhidrilsulfinilacéticos, y sus formas sulfona, formas hidroxiladas, formas polimórficas, análogos, derivados, congéneres y profármacos. Los profármacos son conocidos en el área como compuestos que se convierten en el principio activo (un compuesto de modafinilo) en el organismo de un sujeto. Estos y otros compuestos de modafinilo, y su preparación, fueron divulgados en las patentes de los Estados Unidos Nº 4,177,290, 4,927,855, 5,719,168 y en la solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 60/204,789. En realizaciones preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo.

Según se usa aquí, una "solución" se refiere a una mezcla química y físicamente homogénea de dos o más sustancias. La solución comprende un sólido en un medio líquido. En realizaciones más preferidas, el sólido que es solubilizado es una partícula de dimensiones moleculares. En el contexto de la presente solicitud, una solución no incluye complejos de inclusión, como los complejos de un fármaco con ciclodextrinas.

Según se usa aquí, una composición "no acuosa" se refiere a una composición que contiene 0-10% de agua en peso.

Según se usa aquí, un "poliol" se refiere a un alcohol con más de un grupo hidroxi. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, glicoles, como etilenglicol y propilenglicol, y otros dioles; glicerol, y otros derivados triol; y alcoholes de azúcares.

Según se usa aquí, un "alcohol alquílico inferior" se refiere a un grupo C1-C6 alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene un grupo hidroxi, como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico, alcohol t-butílico, pentanol, hexanol, etc.; donde los alcoholes alquílicos inferiores preferidos son etanol, propanol e isopropanol.

Según se usa aquí, la expresión "alcohol arilalquílico" se refiere a un arilo sustituido con un grupo C1-C6 alquilo que contiene un grupo hidroxi, como alcohol bencílico, alcohol fenetílico, alcohol difenilmetílico (benzhidrol), etc.; donde los alcoholes arilalquílicos preferidos son alcohol bencílico, alcohol α-fenetílico y alcohol β-fenetíli- co.

Según se usa aquí, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para reducir, eliminar, tratar, prevenir o controlar los síntomas de las enfermedades o afecciones descritas precedentemente. El término "controlar" tiene la intención de referirse a todos los procesos en los que puede haber un enlentecimiento, interrupción, dilación o detención del progreso de las enfermedades y afecciones descritas aquí, pero no necesariamente indica la eliminación total de todos los síntomas de las enfermedades...

1. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.

3. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de modafinilo está presente a una concentración entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 mg/ml.

4. La composición de la reivindicación 3, donde el compuesto de modafinilo está presente a una concentración entre aproximadamente 10 y aproximadamente 80 mg/ml.

5. La composición de la reivindicación 1, donde el poliol es glicerina, propilenglicol o un polietilenglicol.

6. La composición de la reivindicación 5, donde el poliol es polietilenglicol.

7. La composición de la reivindicación 6, donde el polietilenglicol es de aproximadamente 300 a aproximadamente 2000 Daltons.

8. La composición de la reivindicación 7, donde el polietilenglicol es de aproximadamente 300 a aproximadamente 1500 Daltons.

9. La composición de la reivindicación 8, donde el polietilenglicol es PEG-300, PEG-400 o PEG-1450.

10. La composición de la reivindicación 9, donde el polietilenglicol es PEG-400.

11. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un alcohol alquilarílico.

12. La composición de la reivindicación 11, donde el alcohol alquilarílico es alcohol bencílico.

13. La composición de la reivindicación 11, donde el alcohol alquilarílico constituye entre 1% y 50% (v/v) de la composición.

14. La composición de la reivindicación 13, que comprende un polietilenglicol y un alcohol alquilarílico.

15. La composición de la reivindicación 14, donde el polietilenglicol es PEG-400 y el alcohol alquilarílico es alcohol bencílico.

16. La composición de la reivindicación 15, donde la composición es PEG-400:alcohol bencílico 95:5 (v/v).

17. La composición de la reivindicación 16, donde el compuesto de modafinilo está presente a una concentración entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg/ml.

18. La composición de la reivindicación 1, que comprende una o más monodosis de un compuesto de modafinilo.

19. La composición de la reivindicación 18, que comprende una monodosis de un compuesto de modafinilo.

20. La composición de la reivindicación 19, donde la monodosis es de 200 mg.

21. La composición de la reivindicación 20, donde la monodosis es de 100 mg.

22. El uso de un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol en la preparación de una composición para el tratamiento de somnolencia, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos alimentarios, trastorno de hiperactividad por déficit de la atención, disfunción cognitiva o fatiga; o para la promoción del estado de vigilia, la estimulación del apetito o la estimulación del aumento de peso.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, donde luego de la administración de la composición a un sujeto, el compuesto de modafinilo tienen niveles séricos de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 30 μg/ml en dicho sujeto.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde el nivel sérico del compuesto de modafinilo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 μg/ml en dicho sujeto.

25. La composición de la reivindicación 1, donde la composición es adecuada para su administración oral a un sujeto.

26. La composición de la reivindicación 25, donde la composición está encapsulada en una cápsula.

27. La composición de la reivindicación 26, donde la cápsula es una cápsula de gelatina blanda.

28. La composición de la reivindicación 26, donde la cápsula es una cápsula dura.

29. La composición de la reivindicación 25, donde la composición es un jarabe o elixir.

30. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 10, 15, 16, 17 ó 18 donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.

31. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24 donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.

32. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol para usar en el tratamiento de somnolencia, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos alimentarios, trastorno de hiperactividad por déficit de la atención, disfunción cognitiva o fatiga; o para usar en la promoción del estado de vigilia, la estimulación del apetito o la estimulación del aumento de peso.

33. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 32, donde luego de la administración de la composición a un sujeto, el compuesto de modafinilo tienen niveles séricos de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 30 μg/ml en dicho sujeto.

34. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 33, donde el nivel sérico del compuesto de modafinilo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 μg/ml en dicho sujeto.

35. La composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32, 33 ó 34 donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.