Un sistema de parche transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel,

teniendo el sistema un potencial reducido para abuso, que comprende: (a) un reservorio del analgésico que comprende un analgésico; (b) un reservorio del antagonista que comprende un antagonista para dicho analgésico que está disperso dentro de un polímero, en el que el antagonista es insoluble en el polímero del reservorio del antagonista; (c) una capa de barrera separando dicha capa de barrera dicho reservorio del antagonista de dicho reservorio del analgésico, dicha capa de barrera es impermeable a dicho analgésico y a dicho antagonista; en el que el sistema (i) evita la liberación del antagonista del sistema después de sujetar el sistema a un paciente humano durante un período de hasta 7 días; y (ii) proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de velocidad de liberación limitante del abuso del antagonista al analgésico tras la ingestión o inmersión del sistema en un disolvente, en el que el analgésico es fentanilo o un análogo de este y el análogo se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un sistema analgésico transdérmico que tiene potencial de abuso reducido. En particular, la invención se refiere a un sistema para la administración transdérmica de fentanilo y sus análogos a un individuo a través de la piel intacta durante un período extendido de tiempo, en el que el sistema proporciona la liberación controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de velocidad de liberación limitante del abuso del antagonista al analgésico cuando la forma de dosificación (es decir, el sistema analgésico transdérmico) está sujeta al abuso.

Antecedentes de la invención

La administración transdérmica de los analgésicos narcóticos, es decir, opioides, para el tratamiento del dolor agudo y crónico se ha descripto con gran detalle. Las siguientes patentes Patentes U.S. Núm. 4.466.953; 4.470.962;4.588.580; 4.626.539; 5.006.342; 5.186.939; 5.310,559; 5.474.783; 5.656.286; 5.762.952; 5.948.433; 5.985.317; 5.958.446; 5.993.849; 6.024.976; 6.063.399 y 6.139.866 describen varias maneras de administrar por vía transdérmica fentanilo y sus análogos, tales como alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo y similares. Estas patentes describen que el fentanilo se puede administra a partir de un ungüento, crema aplicados en forma tópica o de un parche transdérmico.

El potencial de abuso de analgésicos narcóticos por las vías intranasal, oral o parenteral es bien conocido. La desviación y el abuso de opioides pueden adoptar varias formas diferentes. Por ejemplo, la medicación se puede usar para lo que no está destinada, es decir, desviación, o en cantidades y/o frecuencia mayores que las prescriptas, sea por la vía prescripta originalmente (por ejemplo, oral o transdérmica) o por una vía alternativa (por ejemplo parenteral, intravenosa, o intranasal). A fin de evitar el abuso de estas sustancias, se ha propuesto proporcionar formas de dosificación que combinan la sustancia abusable con una cantidad de un antagonista para la sustancia abusable suficiente para eliminar el "viaje" asociado con el abuso de la sustancia sin eliminar los otros beneficios terapéuticos para los cuales los que se desean administrar los fármacos. Ver, por ejemplo, U.S. Pat. Nos. 3,773,955; 3,493,657; 4,464,378; 4,457,933; 4,626,539; 4,806,341; 4,935,428; 5,149,538; y 5,236,714; y Publicación International Núm. WO 01/58451 A1. Ver también, Talwin; Levine J. D., et al, "Potentiation of pentazocine analgesia by low-dose naloxone", J Clin Invest 1988; 82:1574-1577; Crain SM, Shen F-K, "Antagonist of excitatory opioid receptor function enhance morfina,'s analgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependence liability", Pain 2000; 84:121-131.

La patente U.S. Núm. 5.236.714 describe formas de dosificación transdérmicas para la administración de sustancias narcóticas y psicoactivas, la forma de dosificación que tiene un potencial de abuso reducido. Las formas de dosificación transdérmicas comprenden un reservorio del analgésico que comprende un narcótico y un antagonista, y un medio de liberación a través de la que se libera el narcótico en el cuerpo. La patente U.S. Núm. 5.149.538 describe una forma de dosificación resistente al abuso para la administración transdérmica de opioides.

La forma de dosificación comprende un opioide, un antagonista para el opioide que se puede liberar después de la ingestión o inmersión en disolvente, un medio de barrera que separa el opioide del antagonista y un medio de administración para administrar el opioide.

A pesar de algún éxito, las formas de dosificación existentes no han sido completamente satisfactorias para reducir el potencial de abuso, ya que el narcótico se puede extraer de la forma de dosificación para inyección, inhalación o ingestión; o el narcótico y el antagonista pueden interactuar, lo que produce interacción física y/o química adversa, tal como intercambio de iones indeseables o permeación del antagonista en el reservorio de narcótico que produce la administración sistémica del antagonista. Después de la exposición prolongada a la piel, el antagonista induce una respuesta de sensibilización. Por otra parte, las formas de dosificación existentes no proporcionan liberación controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de velocidad de liberación limitante del abuso del antagonista al narcótico cuando la forma de dosificación está sujeta al abuso, por ejemplo, después de la ingestión o sustancial inmersión del sistema en un disolvente. Cuando tales formas de dosificación se someten al abuso, el antagonista se puede aislar a una velocidad desproporcionada para la velocidad de liberación del analgésico de la forma de dosificación, de modo que los efectos opioides del analgésico son bloqueados insuficientemente durante las situaciones del abuso.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a las necesidades de la técnica mencionadas anteriormente, y proporciona un sistema analgésico transdérmico que tiene potencial de abuso reducido, sin disminuir los efectos terapéuticos o beneficiosos del analgésico cuando el sistema se aplica en la piel, en la que el sistema proporciona una respuesta de sensibilización sustancialmente minimizada/despreciable por la exposición al antagonista. En particular, el sistema analgésico transdérmico de la presente invención proporciona la liberación controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de velocidad de liberación limitante del abuso del antagonista al En un aspecto, la invención se refiere al sistema de parche transdérmico de la reivindicación anexa 1.

En otro aspecto, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un reservorio del analgésico que comprende una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener analgesia en un paciente humano durante un período de al menos tres días, en el que el analgésico es fentanilo o un análogo de este y el análogo se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, lofentanilo, romifentanilo, sufentanilo y trefentanilo. En realizaciones preferidas, el analgésico es fentanilo o sufentanilo, más preferentemente, la forma base del fentanilo o sufentanilo.

En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un reservorio del analgésico que comprende una matriz polimérica que comprende aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 20% en peso del analgésico, y opcionalmente un potenciador de permeación. Preferentemente, el reservorio del analgésico comprende una formulación de fase única libre de componentes no disueltos.

En otro aspecto, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un reservorio del analgésico que comprende un gel acuoso que comprende hasta aproximadamente 20% en peso del analgésico, hasta aproximadamente 50% en peso del potenciador de permeación, y aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10% en peso del agente de gelificación.

En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un medio de control de la velocidad de liberación del analgésico dispuesto entre el reservorio del analgésico y la piel. En ciertos aspectos, el medio de control de la velocidad de liberación del analgésico es menos permeable al analgésico que al potenciador de permeación.

En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un reservorio del antagonista que comprende un antagonista en una forma que no se puede liberar a través de la capa de barrera, el antagonista se puede liberar del sistema después de ser ingerido o sumergido en un disolvente. El reservorio del antagonista comprende el antagonista disperso dentro de un polímero, en el que el antagonista es insoluble en el polímero del reservorio del antagonista. En ciertas realizaciones, el antagonista se dispersa en una matriz que comprende un material que impide sustancialmente la liberación del antagonista; o el antagonista se compleja con la resina aniónica. En realizaciones adicionales, el reservorio del antagonista comprende el antagonista en una forma multiparticulada, en el que cada partícula está recubierta de modo individual con un material que impide sustancialmente la liberación del antagonista. En realizaciones adicionales, el reservorio del antagonista comprende perlas recubiertas con el antagonista, en el que las perlas se pueden formar de vidrio o un polímero inerte o no disolvible,... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de parche transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, teniendo el sistema un potencial reducido para abuso, que comprende:

(a) un reservorio del analgésico que comprende un analgésico;

(b) un reservorio del antagonista que comprende un antagonista para dicho analgésico que está disperso dentro de un polímero, en el que el antagonista es insoluble en el polímero del reservorio del antagonista;

(c) una capa de barrera separando dicha capa de barrera dicho reservorio del antagonista de dicho reservorio del analgésico, dicha capa de barrera es impermeable a dicho analgésico y a dicho antagonista; en el que el sistema (i) evita la liberación del antagonista del sistema después de sujetar el sistema a un paciente humano durante un período de hasta 7 días; y (ii) proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de velocidad de liberación limitante del abuso del antagonista al analgésico tras la ingestión o inmersión del sistema en un disolvente, en el que el analgésico es fentanilo o un análogo de este y el análogo se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo.

2. El sistema de la reivindicación 1 en el que el sistema también comprende:

(d) un medio de control de la velocidad de liberación del antagonista, en el que dicho medio de control de la velocidad de liberación del antagonista incluye una membrana de control de velocidad, una membrana porosa o microporosa, o una película impermeable en la que la liberación es controlada a través del borde del parche.

3. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que además el medio de control de la velocidad de liberación del antagonista está dispuesto sobre la superficie distal de la piel del reservorio del antagonista.

4. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho reservorio del analgésico comprende una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un paciente humano durante un período de al menos tres días, en el que el analgésico es fentanilo o un análogo de este y el análogo se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo.

5. El sistema de la reivindicación 4 adecuado para la administración del analgésico durante al menos tres días, y hasta 7 días.

6. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho reservorio del analgésico comprende una sola formulación de fase única libre de componentes no disueltos.

7. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el reservorio del analgésico está formado de un material polimérico.

8. El sistema de la reivindicación 7 en el que el material polimérico es un polímero adhesivo.

9. El sistema de la reivindicación 7 en el que el material que forma el reservorio del analgésico tiene una solubilidad para el analgésico de 1% en peso a 25% en peso de la composición del polímero total.

10. El sistema de la reivindicación 9 en el que el analgésico es fentanilo.

11. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el reservorio del analgésico comprende 0,05 a 1,75 mg/cm2 del analgésico.

12. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el reservorio del analgésico comprende una matriz polimérica que comprende 1% en peso a 20% en peso del analgésico, y un potenciador de permeación.

13. El sistema de la reivindicación 12 que además comprende una medio de control de la velocidad de liberación del analgésico dispuesto entre el reservorio del analgésico y la piel, en el que dicho medio de control de la velocidad de liberación es menos permeable al analgésico que al potenciador de permeación.

14. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho reservorio del antagonista está dispuesto en la superficie distal de la piel de la capa de barrera y el reservorio del analgésico está dispuesto en la superficie proximal de la piel de la capa de barrera.

15. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho polímero se selecciona de polietileno, poliocteno, acetato de polivinilo, acrilato de polimetilo, acrilato de polietilo, polímeros y copolímeros de poliestireno y mezclas de ellos; copolímeros de poliestireno tales como copolímeros en bloque estirénicos (SIS, SBS, SEBS), copolímeros de etileno tales como copolímeros de polietilenoocteno, copolímeros de etileno–acetato de

16. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sistema exhibe una Cmáx estandarizada de 0,01 a 0,2 ng/ml-cm2.

5 17. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sistema exhibe una Cmáx normalizada de 3,3 a 82,5 ng/ ml-(mg/h).

18. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la administración sobre la piel del sistema analgésico transdérmico exhibe un flujo de analgésico en estado estacionario de 0,1 a 10 µg/h-cm2.

19. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sistema es un sistema analgésico 10 transdérmico que es bioequivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®.

20. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sistema es un sistema analgésico transdérmico que es farmacológicamente equivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®.

21. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el antagonista se selecciona del grupo

que consiste en naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, nalorfina, dinicotinato, nalmefeno, 15 nadide, levalorfano, ciclozocina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sistema analgésico transdérmico, después de la ingestión o inmersión en un disolvente durante un período de tiempo, proporciona en forma continua una relación de velocidad de liberación del antagonista al analgésico de 0,5: 1 a 20:1.

23. El sistema de la reivindicación 22, en el que el antagonista es naltrexona.