Formulación de fármaco de moléculas pequeñas de liberación prolongada.

Una formulación de liberación prolongada inyectable, que comprende:

una polilactida biocompatible que es un polímero basado en ácido láctico o un copolímero basado en ácidoláctico y ácido glicólico, donde la polilactida tiene una relación monomérica de ácido láctico y ácido glicólico de100:0 a 15:85 y donde la polilactida tiene un peso molecular medio en número de 1000 a 3000;

un disolvente orgánico combinado con el polímero biocompatible para formar un gel viscoso; y

risperidona, en forma de base o sal, incorporada en el gel viscoso.

Formulación de fármaco de moléculas pequeñas de liberación prolongada Antecedentes de la invención La invención se refiere en general al suministro de fármacos de moléculas pequeñas.

El término “fármaco de moléculas pequeñas”, como se usa en este documento, se refiere a agentes beneficiosos que tienen bajo peso molecular. Los agentes beneficiosos se sintetizan habitualmente por química orgánica, pero también pueden aislarse de fuentes naturales tales como plantas, hongos y microbios. Las vías habituales para suministrar fármacos de moléculas pequeñas son oral, inyección, pulmonar y transdérmica.

Muchos fármacos psicoterapéuticos son fármacos de moléculas pequeñas y se proporcionan habitualmente como píldoras orales o inyecciones de embolada que pueden suministrarse una o más veces al día. Sin embargo, las píldoras orales e inyecciones de embolada pueden no ser vías óptimas para administrar fármacos psicoterapéuticos de moléculas pequeñas debido a los picos y depresiones observados en la concentración en plasma después de la dosificación. Se han asociado efectos adversos y pérdida de efecto terapéutico con los picos y depresiones de la concentración en plasma, respectivamente.

A partir de lo anterior, la psicoterapia así como otras formas de terapia que actualmente se basan en fármacos de moléculas pequeñas administrados en forma de píldoras orales e inyecciones de embolada pueden beneficiarse de una forma de dosificación de liberación prolongada diseñada para minimizar las variaciones en la concentración en plasma después de la dosificación. La administración de agentes psicoterapéuticos como formulaciones de liberación prolongada también aumentará la conformidad de los pacientes.

El documento WO 2005/048989 describe composiciones de gel de depósito inyectable y kits que proporcionan un excipiente para modular una velocidad de liberación y estabilizar agentes beneficiosos. El documento WO 00/24374 describe una composición polimérica controlada que incluye un polímero o copolímero de base, un disolvente orgánico, un aditivo de liberación controlada polimérico y un agente biológicamente activo liberado a partir de la composición polimérica a medida que se solidifica para formar el implante sólido. El aditivo de liberación controlada es preferiblemente un copolímero en bloque de poli (lactida-coglicolida) /polietilenglicol.

Breve sumario de la invención La presente invención proporciona una formulación de liberación prolongada inyectable, que comprende:

una polilactida biocompatible que es un polímero basado en ácido láctico o un copolímero basado en ácido láctico y ácido glicólico, donde la polilactida tiene una relación monomérica de ácido láctico y ácido glicólico de 100:0 a 15:85 y donde la polilactida tiene un peso molecular medio en número de 1000 a 30.000; un disolvente orgánico combinado con el polímero biocompatible para formar un gel viscoso; y risperidona, en forma de base o sal, incorporado en el gel viscoso.

La presente invención también proporciona una formulación de liberación prolongada inyectable de la presente 45 invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia administrando risperidona a un sujeto de una manera controlada.

Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción.

Breve descripción de los dibujos La FIGURA 1 muestra la influencia de la forma salina del fármaco en el perfil de liberación in vivo de formulaciones de acuerdo con realizaciones de la invención.

La FIGURA 2 muestra la influencia del tipo de disolvente en el perfil de liberación in vivo de formulaciones de acuerdo con realizaciones de la invención.

La FIGURA 3 muestra la influencia del tipo de polímero en el perfil de liberación in vivo de las formulaciones de acuerdo con realizaciones de la invención.

La FIGURA 4 muestra formulaciones que tienen perfiles de liberación de orden cercano a cero de acuerdo con realizaciones de la invención.

Descripción detallada de la invención 65 La invención se describirá ahora en detalle con referencia a las realizaciones preferidas, como se ilustra en los dibujos adjuntos. En la siguiente descripción, se exponen numerosos detalles específicos para proporcionar un entendimiento exhaustivo de la invención. Sin embargo, resultará evidente para un experto en la materia que la invención puede practicarse sin algunos o todos estos detalles específicos. En otros casos, no se han descrito características y/o etapas de proceso bien conocidas en detalle para no complicar innecesariamente la invención.

Las características y ventajas de la invención pueden entenderse mejor con referencia a los dibujos y análisis a continuación.

La invención se basa en parte en el descubrimiento de que la incorporación de un fármaco de moléculas pequeñas poco soluble en un vehículo de gel de depósito produce una formulación farmacológica de moléculas pequeñas que tiene liberación de orden casi cero in vivo. El perfil de liberación muestra ráfaga y desfase temporal mínimos. Para una formulación de liberación prolongada, este perfil de liberación es sorprendente debido a que el pensamiento predominante de la técnica es que una liberación de ráfaga baja, de orden casi cero es prácticamente imposible de conseguir a no ser que se realicen etapas especiales, tales como recubrimientos para fármacos y microencapsulación. Se han identificado varias formulaciones de fármacos pequeños en la presente invención con perfiles de liberación in vivo que tienen una relación de Cmax yCmin menor de 200 y desfase temporal, Tlag, menor de 0, 2.

La variable “Cmin” es la concentración de fármaco mínima en plasma o suero. La variable “Cmax” es la concentración máxima de fármaco en plasma o suero. La variable “Tlag” es la relación de Tvalle y Ttotal, en la que Tvalle es menor que Ttotal. La variable “Tvalle” es el tiempo para alcanzar Cvalle. La variable “Cvalle” es la primera depresión de concentración de fármaco en plasma o suero durante la liberación. La variable “Ttotal” es la duración de liberación total.

Las formulaciones farmacológicas de moléculas pequeñas de acuerdo con realizaciones de la invención se preparan como inyecciones de liberación prolongada. El ambiente de uso es un ambiente fluido y puede incluir una parte 25 subcutánea, intramuscular, intramiocárdica, adventicia, intratumoral o intracerebral, un sitio de herida, o espacios de articulaciones estrechos o cavidad corporal de un ser humano o animal. Pueden administrarse inyecciones múltiples o repetidas al sujeto, por ejemplo, cuando el efecto terapéutico del fármaco ha disminuido o el periodo de tiempo durante el que el fármaco tiene un efecto terapéutico ha pasado o cuando el sujeto requiere administración adicional del fármaco por cualquier razón. La formulación actúa como un sistema de suministro de fármaco de liberación prolongada implantado después de su inyección en el sujeto. Dicha liberación controlada puede ser durante un periodo de una semana, más de una semana, un mes o más de un mes. Preferiblemente, la liberación controlada es durante al menos un periodo de una semana, más preferiblemente durante un periodo de al menos un mes.

Una formulación farmacológica de moléculas pequeñas de acuerdo con una realización de la invención incluye un vehículo de gel de liberación prolongada. El vehículo de gel de liberación prolongada incluye un polímero biocompatible, es decir, un polímero que no provocaría irritación o necrosis en el ambiente de uso. Los polímeros biocompatibles que pueden ser útiles en la invención pueden ser bioerosionables, es decir, se descomponen, disuelven, hidrolizan y/o erosionan gradualmente in situ. El polímero está típicamente presente en el vehículo de gel de liberación prolongada en una cantidad que varía de 5 a 80 % en peso, preferiblemente de 20 a 70 %, con frecuencia de 40 a 60 % en peso.

El polímero es un polímero de polilactida, que es un polímero basado en ácido láctico o un copolímero basado en ácido láctico y ácido glicólico. El polímero de polilactida puede incluir pequeñas cantidades de otros comonómeros que no afectan sustancialmente a los resultados ventajosos que pueden conseguirse de acuerdo con la invención.

La expresión “ácido láctico” incluye los isómeros ácido L-láctico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico y lactida. La expresión “ácido glicólico” incluye glicolida. El polímero tiene una relación de monómeros de ácido... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de liberación prolongada inyectable, que comprende:

una polilactida biocompatible que es un polímero basado en ácido láctico o un copolímero basado en ácido láctico y ácido glicólico, donde la polilactida tiene una relación monomérica de ácido láctico y ácido glicólico de 100:0 a 15:85 y donde la polilactida tiene un peso molecular medio en número de 1000 a 3000; un disolvente orgánico combinado con el polímero biocompatible para formar un gel viscoso; y risperidona, en forma de base o sal, incorporada en el gel viscoso.

2. La formulación de la reivindicación 1, donde la polilactida tiene un peso molecular medio en número de 5000 a 30.000.

3. La formulación de la reivindicación 1, donde el disolvente orgánico se selecciona de alcohol bencílico, bencil 15 benzoato, etil benzoato, hidróxido de etilo, triacetina, N-metil-2-pirrolidona y mezclas de los mismos.

4. La formulación de la reivindicación 1, donde la risperidona está en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula medio en un intervalo de 0, 1 a 125 !m.

5. Una formulación de liberación prolongada inyectable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia por la administración de risperidona a un sujeto de una manera controlada.

6. La formulación para su uso como se define en la reivindicación 5, donde la risperidona se suministra por vía 25 sistémica de una manera controlada durante una duración de liberación.

7. La formulación para su uso como se define en la reivindicación 5, donde duración de liberación es al menos una semana.