Una composicion liquida para proporcionar anestesia local prolongada despues de la administracion a un sujeto,

cuya composicion consiste en el 12 % en peso de bupivacaina como un anestesico, el 66 % en peso de isobutirato de acetato de sacarosa como un vehiculo no-polimerico farmaceuticamente aceptable y el 22 % en peso de alcohol bencilico como un disolvente para dicho vehiculo

Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB

5 Campo técnico

La presente invención se refiere en líneas generales al campo de sistemas de administración controlada y más particularmente a sistemas de administración controlada que contienen un agente activo que es capaz de proporcionar un efecto anestésico localizado, en el que los sistemas son adecuados para usar junto con tratamientos quirúrgicos y médicos y como medicamentos para su uso en procedimientos de recuperación postoperatorios.

Antecedentes de la invención

Los sistemas biodegradables de administración controlada para agentes activos se conocen bien en la materia. Los vehículos biodegradables para la administración de fármacos son útiles porque no es necesario retirar el dispositivo una vez que se ha agotado el fármaco.

Los materiales vehículo más habituales usados para los sistemas de administración controlada son polímeros. El campo de los polímeros biodegradables se ha desarrollado rápidamente desde que Kulkarni et al. (1966) Arch. Surg.

93:839 describieron la síntesis y biodegradabilidad del ácido poliláctico. Ejemplos de otros polímeros que se han descrito como útiles como materiales de matriz para los sistemas de administración controlada incluyen polianhídridos, poliésteres tales como poliglicolidas y polilactida-co-glicolidas, poliaminoácidos, tales como polilisina, polímeros y copolímeros de óxido de polietileno, óxido de polietileno terminado en acrílico, poliamidas, poliuretanos, poliortoésteres, poliacrilonitrilos y polifosfacenos. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 4.891.225

y 4.906.474 (polianhídridos) ; 4.767.628 (polilactida, ácido polilactida-co-glicolida) ; 4.530.840 (poli-lactida, poliglicolida, y copolímeros) ; y 5.234.520 (polímeros biodegradables para la administración controlada en el tratamiento de enfermedades periodontales) .

Los materiales degradables de origen biológico son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, gelatina reticulada. El ácido hialurónico se ha reticulado y se ha usado como un polímero de expansión degradable para aplicaciones biomédicas (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.957.744 y Della Valle et al. (1991) Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731-735) .

También se han desarrollado hidrogeles biodegradables para su uso en sistemas de administración controlada y sirven como vehículos de materiales biológicamente activos tales como hormonas, enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos y suspensiones celulares. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N º 5.149.543.

Las composiciones de hidrogel también se usan normalmente como sustratos para el cultivo de células y tejidos, materiales de impresión para prótesis, materiales de relleno para heridas o como materiales en fase sólida en aplicaciones de cromatografía de exclusión por tamaño o afinidad. Por ejemplo, en métodos de cromatografía líquida de alto rendimiento y cromatografía de afinidad se han usado composiciones de hidrogel de agarosa derivatizada y/o deformada, no porosas (Li et al. (1990) Preparative Biochem. 20: 107-121) , y se han usado perlas de hidrogel de agarosa superporosa como un soporte en cromatografía de interacción hidrófoba (Gustavsson et al. (1999) J. Chromatography 830: 275-284) .

45 También se usan actualmente muchos sistemas de dispersión como vehículos de sustancias, particularmente compuestos biológicamente activos. Los sistemas de dispersión usados para formulaciones farmacéuticas y cosméticas pueden clasificarse como suspensiones o emulsiones. Las suspensiones están formadas por partículas sólidas que varían de tamaño desde algunos nanómetros hasta cientos de micrómetros, dispersas en un medio líquido usando agentes de suspensión. Las partículas sólidas incluyen microesferas, microcápsulas y nanoesferas. Las emulsiones son generalmente dispersiones de un líquido en otro estabilizadas mediante una película interfacial de emulsionantes tales como tensioactivos y lípidos. Las formulaciones en emulsión incluyen emulsiones de agua en aceite y de aceite en agua, emulsiones múltiples, microemulsiones, microgotitas y liposomas. Las microgotitas son vesículas de fosfolípidos unilaminares formadas por una capa lipídica esférica con una fase oleaginosa en su 55 interior, por ejemplo, las descritas en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.622.219 y 4.725.442. Los liposomas son vesículas de fosfolípidos preparadas mezclando lípidos polares insolubles en agua con una solución acuosa. La entropía desfavorable causada por la mezcla del lípido insoluble en el agua produce un ensamblaje muy ordenado de membranas cerradas concéntricas de fosfolípidos con solución acuosa inmovilizada.

Se han descrito diversos sistemas para formar un implante in situ. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº

4.938.763 describe un método para formar un implante disolviendo un polímero termoplástico, no reactivo, insoluble en agua, en un disolvente biocompatible, soluble en agua, para formar un líquido, colocar líquido en el cuerpo, y permitir que el disolvente se disipe para producir un implante sólido. La solución polimérica puede colocarse en el cuerpo mediante una jeringa. El implante puede adoptar la forma de su cavidad circundante. Como alternativa, un 65 implante puede formarse a partir de polímeros reactivos, oligoméricos líquidos, que no contienen disolvente y que se endurecen en el sitio para formar sólidos, normalmente con la adición de un catalizador de endurecimiento.

En la materia se ha descrito diversos sistemas poliméricos de administración controlada para la administración de anestésicos locales. Aunque tales sistemas de administración poliméricos pueden proporcionar propiedades de liberación controlada adecuadas para el anestésico y adicionalmente superar las desventajas asociadas con la inyección de anestésicos puros (por ejemplo, dispersión lejos del sitio diana, entrada en la corriente sanguínea, y toxicidades sistémicas) , es difícil superar algunas desventajas asociadas con los sistemas poliméricos, tales como el no evitar la liberación sistémica inicial en ráfaga del anestésico o tener que proporcionar agentes potenciadores para superar una liberación demasiado pequeña del anestésico desde los sistemas. El documento US 2004/101 557 se refiere a composiciones no poliméricas que forman materiales líquidos, muy viscosos para la administración de sustancias biológicamente activas de una manera controlada.

Sumario de la Invención

Se proporcionan sistemas vehículo no poliméricos para la administración controlada de un agente anestésico de interés. Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar un sistema de administración controlada de acción prolongada que libere un anestésico durante un periodo de tiempo prolongado, suficiente para proporcionar un efecto anestésico local en un sitio de administración durante al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente de 36 a 48 horas después de la administración, y más preferentemente al amenos aproximadamente de 48 a 72 horas después de la administración. Es también un objeto de la presente invención que la liberación del agente anestésico activo, a partir de la composición anestésica de acción prolongada, se produzca sin una ráfaga inicial.

Es más particularmente un objeto de la presente invención proporcionar una composición que contenga un anestésico y un vehículo no polimérico farmacéuticamente aceptable. El vehículo no polimérico controla la liberación del anestésico para proporcionar un efecto anestésico caracterizado por una anestesia local prolongada después de la administración a un sujeto sin una ráfaga inicial y una duración de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración, preferentemente al menos aproximadamente de 36 a 48 horas después de la administración y más preferentemente al menos aproximadamente de 48 a 72 horas después de la administración.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición líquida para proporcionar una anestesia local prolongada después de la administración a un sujeto, cuya composición comprenda el 12 % en peso de bupivacaína como anestésico, el 66 % en peso de isobutirato de acetato de sacarosa como un vehículo no polimérico farmacéuticamente aceptable y el 22 % en peso de alcohol bencílico como un disolvente para dicho vehículo.

La presente invención... [Seguir leyendo]

1. Una composición líquida para proporcionar anestesia local prolongada después de la administración a un sujeto, cuya composición consiste en el 12 % en peso de bupivacaína como un anestésico, el 66 % en peso de isobutirato de acetato de sacarosa como un vehículo no-polimérico farmacéuticamente aceptable y el 22 % en peso de alcohol bencílico como un disolvente para dicho vehículo.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la bupivacaína está presente en forma de base libre. 10

3. El uso de bupivacaína como un anestésico, de isobutirato de acetato de sacarosa como un vehículo no-polimérico farmacéuticamente aceptable y de alcohol bencílico como un disolvente para dicho vehículo, para la fabricación de una composición líquida para proporcionar anestesia local prolongada después de la administración a un sujeto, en el que dicha composición consiste en el 66 % en peso de isobutirato de acetato de sacarosa, el 22 % en peso de alcohol bencílico y el 11 % en peso de bupivacaína.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el sitio de administración es una herida quirúrgica.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en que dicha composición se administra en y/o adyacente a la herida. 20

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que dicha composición se administra por vertido.

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en que dicho sujeto es un paciente humano 25 que se somete a una reparación quirúrgica de hernia inguinal.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que dicha composición se usa para tratar un dolor postoperatorio que acompaña a un procedimiento médico.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha composición se usa para tratar un dolor postoperatorio que acompaña a una apendectomía.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en el que la bupivacaína está presente en forma de base libre. 35