Una forma de dosificación oral que comprende una formulación que comprende:

- del 20% al 90% en peso de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), - del 0,01 al 75% en peso de un formador de red seleccionado del grupo que consiste en acetato butirato de celulosa, polímeros de carbohidratos, ésteres orgánicos de polímeros que incluyen polímeros de - carbohidratos, hidrogeles y partículas, siendo capaz el formador de red de asociarse, alinearse o gelificarse para formar una red tridimensional en un ambiente acuoso, del 1 al 75% en peso de un modificador de reología como un plastificante, siendo dicho modificador de reología seleccionado de miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, oleato de etilo, ftalato de dimetilo y benzoato de bencilo, - de 0,01 al 75% en peso de un disolvente y - un fármaco que es un opiode, un agente depresivo del sistema nervioso central (SNC) o un estimulante

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a formas de dosificación que comprenden formulaciones de fármacos. Más específicamente, esta invención se refiere a formulaciones que incluyen Materiales Vehículo Líquidos de Alta Viscosidad (HVLCM) y su uso para suministrar fármacos. ANTECEDENTES

Las técnicas y composiciones para el suministro de fármacos de productos farmacéuticos, incluyendo suministro oral, se conocen bien. Por ejemplo antihistaminas, anticongestivos y antiácidos se suministran todos comúnmente en forma de comprimidos sólidos. Los analgésicos se han suministrado oralmente en forma de comprimidos durante muchos años, por ejemplo ácido salicílico, morfina, Demerol™ (meperidina), codeína y Percocet™ (oxicodona). Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada y liberación prolongada también han estado disponibles durante muchos años; por ejemplo la Contac 400 Time Capsule™ (Clorhidrato de Fenilpropanolamina y Maleato de Clorfeniramina), antipsicóticos, las formulaciones de melatonina proporcionan liberación de un agente activo durante varias horas. Los analgésicos son de interés particular para formulaciones de liberación controlada y las formulaciones de liberación controlada comunes para los analgésicos incluyen el OxyContin® (oxicodona), MS Contin™ (morfina), CS Contin™ (codeína).

La formulación de fármacos para el suministro, particularmente el suministro oral, plantea ciertos retos. Un reto es producir una forma de dosificación de liberación controlada que proporciona una dosis relativamente estable de fármaco durante aproximadamente las ocho horas durante las que la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal. La liberación prolongada se consigue a menudo proporcionando el comprimido mediante un recubrimiento que retrasa la liberación o mediante la formulación del comprimido de un modo que se disgregue relativamente de manera lenta, liberando el fármaco según lo hace. Un comprimido, sin embargo, una vez que se ingiere, se somete a estrés mecánicos y químicos considerables según pasa por el esófago, estómago, duodeno, yeyuno, íleo, intestino grueso y colon, por tanto proporcionando un reto significativo en el mantenimiento de la liberación controlada de la formulación de fármaco. Los ácidos, las enzimas y el peristaltismo pueden provocar que el comprimido se disuelva, lo que produce la exposición del interior del comprimido y un aumento en el área de superficie del material del comprimido. Lo que tenderá aumentar la velocidad de suministro de fármacos o por el contrario a afectar de manera adversa las propiedades de liberación controlada de la forma de dosificación.

Otro reto, es producir una forma de dosificación, incluyendo una forma de dosificación oral, que reduce el potencial para el abuso de fármacos, en particular, se abusa comúnmente de opiodes, agentes depresivos del SNC y estimulantes. De acuerdo con un estudio de 1999 por el Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA), aproximadamente 4 millones de personas, aproximadamente el 2 por ciento de la población de 12 años de edad y mayores, estaban (en el momento del estudio) usando fármacos de prescripción "no médica." De estos, 2,6 millones dieron mal uso a los analgésicos, 1,3 millones dieron mal uso a los sedantes y tranquilizantes y 0,9 millones dieron mal uso a los estimulantes.

Mientras que se puede abusar de muchos fármacos de prescripción, las clases más comunes de fármacos de los que se abusa son: (1) Opiodes prescritos a menudo para tratar el dolor, (2) Agentes depresivos del SNC usados para tratar la ansiedad y trastornos del sueño y (3) Estimulantes prescritos para tratar la narcolepsia y el trastorno de déficit de hiperactividad atención.

Los opiodes son una clase de narcóticos potentes que incluyen, por ejemplo, morfina, codeína, oxicodona y fentanilo y fármacos relacionados. La morfina se usa a menudo para aliviar el dolor grave. La codeína se usa para el dolor más moderado. Otros ejemplos de opiodes que se pueden prescribir para aliviar el dolor incluyen oxicodona (por ejemplo OxyContin®-una forma oral de liberación del fármaco controlada); propoxifeno (por ejemplo Darvon™; hidrocodona (por ejemplo Vicodin™; hidromorpfona (por ejemplo Dilaudid™)y meperidina (por ejemplo Demerol™). Además de aliviar el dolor, los opiodes también producen una sensación de euforia y cuando se toman en grandes dosis, pueden causar depresión respiratoria que puede ser letal.

Los agentes depresivos del SNC ralentizan la función cerebral normal aumentando la actividad GABA, por consiguiente produciendo un efecto soñoliento o calmante. En dosis más altas, algunos agentes depresivos del SNC pueden convertirse en anestésicos generales y en dosis muy altas pueden provocar fallos respiratorios o muerte. Frecuentemente se abusa de agentes depresivos del SNC y a menudo el abuso de agentes depresivos del SNC se produce junto con el abuso de otra sustancia o fármaco, tal como alcohol o cocaína. Se producen muchas muertes anualmente a través de dicho abuso de fármacos. Los agentes depresivos del SNC se pueden dividir en dos grupos, basándose en su química y farmacología: (1) Barbitúricos tales como mefobarbital (por ejemplo Mebaral™) y pentobarbital sódico (por ejemplo Nembutal™), que se usan para tratar la ansiedad, la tensión y trastornos del sueño. (2) Benzodiazepinas, tales como diazepam (por ejemplo Valium™), clordiazepóxido HCI (por ejemplo Librium™) y alprazolam (por ejemplo Xanax™), que se pueden prescribir para tratar la ansiedad, reacciones de estrés agudo y ataques de pánico. Las benzodiazepinas que tienen un efecto más sedante, tales como triazolam (por ejemplo Halcion™) y estazolam (por ejemplo ProSom™) se pueden prescribir para el tratamiento a corto plazo de trastornos del sueño.

Los estimulantes son una clase de fármacos que potencia la actividad cerebral y provocan un aumento en el estado de alerta, la atención y la energía acompañados por aumentos de la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la respiración. Se prescriben estimulantes frecuentemente para tratar la narcolepsia, trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y depresión. Los estimulantes también se pueden usar para el tratamiento a corto plazo de la obesidad y para pacientes con asma. Los estimulantes tales como dextroanfetamina (Dexedrine™) y metilfenidato (Ritalin™) tienen estructuras químicas que son similares a neurotransmisores cerebrales clave denominados monoaminas, que incluyen norepinefrina y dopamina. Los estimulantes aumentan los niveles de estos químicos en el cerebro y cuerpo. Lo que, a su vez, aumenta la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, constriñe los vasos sanguíneos, aumenta la glucosa sanguínea y abre las vías del sistema respiratorio. Además, el aumento en la dopamina se asocia con una sensación de euforia que puede acompañar al uso de estos fármacos. La toma de altas dosis de un estimulante puede dar como resultado unos latidos del corazón irregulares, temperaturas corporales peligrosamente altas y/o el potencial para fallo cardiovascular y ataques letales. La toma de altas dosis de algunos estimulantes de manera repetida durante un periodo corto de tiempo puede conducir a hostilidad o sentimientos de paranoia en algunos individuos. Un cóctel común y particularmente peligroso de fármacos se produce cuando los estimulantes se mezclan con agentes antidepresivos o medicinas para el resfriado sin receta que contienen anticongestivos. Los antidepresivos pueden potenciar los efectos de un estimulante y los estimulantes en combinación con anticongestivos pueden provocar que la presión sanguínea se vuelva peligrosamente alta o conducir a ritmos cardiacos irregulares, que en casos extremos pueden ser letales.

Las formas de dosificación sólidas son particularmente susceptibles al abuso. Por ejemplo, los comprimidos para el suministro de fármacos oral se pueden triturar hasta un polvo. Los drogodependientes y los que abusan de fármacos trituran el comprimido para inhalar por vía nasal el fármaco. Los adictos también trituran el comprimido para extraer el fármaco en alcohol o agua para producir una solución del fármaco inyectada concentrada. La administración de diversos fármacos de los que se abusa de esta manera produce una dosis alta repentina en fármaco en el torrente sanguíneo lo que hace el usuario este eufórico. Estas técnicas bien conocidas para el abuso fármacos se han usado durante muchos años con todos los tipos de fármacos.

Un...

1. Una forma de dosificación oral que comprende una formulación que

comprende: -del 20% al 90% en peso de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), -del 0,01 al 75% en peso de un formador de red seleccionado del grupo que consiste en acetato butirato de celulosa, polímeros de carbohidratos, ésteres orgánicos de polímeros que incluyen polímeros de carbohidratos, hidrogeles y partículas, siendo capaz el formador de red de asociarse, alinearse o gelificarse para formar una red tridimensional en un ambiente acuoso, -del 1 al 75% en peso de un modificador de reología como un plastificante, siendo dicho modificador de reología seleccionado de miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, oleato de etilo, ftalato de dimetilo y benzoato de bencilo,

- de 0,01 al 75% en peso de un disolvente y -un fármaco que es un opiode, un agente depresivo del sistema nervioso central (SNC) o un estimulante.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el SAIB está presente en una cantidad del 30% al 90% en peso.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2, en la que el formador de red comprende CAB.

4. La forma de dosificación de la reivindicación 3, en la que el formador de red es un CAB que tiene contenidos de butirilo que varían del 17% al 38%, contenidos de acetilo que varían del 13% al 30%, contenidos de hidroxilo que varían del 0,8% al 1,7% o una combinación de los mismos.

5. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el formador de red está presente en una cantidad menor del 20% en peso de la forma de dosificación.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 5, en la que formador de

red está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 al 8,6% en peso.

7. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el modificador de reología está presente en una cantidad aproximadamente del 1% al 10% en peso.

8. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el disolvente comprende un alcohol, un ácido orgánico, un derivado de ácido orgánico, un éster de ácido orgánico o un alcohol y un resto de ácido orgánico.

9. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el disolvente está presente en una cantidad menor del 60% en peso.

10. La forma de dosificación de la reivindicación 9, en la que el disolvente está presente en una cantidad desde el 25% al 48% en peso.

11. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación comprende un estabilizador.

12. La forma de dosificación de la reivindicación 11, en la que el estabilizador es un antioxidante.

13. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el fármaco es:

(a) un opiode seleccionado de morfina, metadona, etorfina, levorfanol, fentanilo, sufentanilo, un fármaco relacionado con fentanilo, DAMGO, butorfanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, CTOP, diprenorfina, β-funaltrexamina, naloxonazina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, naloxona benzoilhidrazona, bremazocina, etilcetociclazocina, U50.488, U69.593, espiradolina, norbinaltorfimina, naltrindol, DPDPE, [D-Ala2,Glu4]deltorfina, DSLET, Met-encefalina, Leu-encefalina, β-endorfina, dinorfina A, dinorfina B, α-neoendorfina, heroína, hidromorfona, oximorfona,

levalorfano, codeína, hidrocodona, oxicodona y nalmefeno;

(b) un agente depresivo del SNC seleccionado de un barbitúrico y una benzodiazepina;

(c) un estimulante seleccionado de dextroamfetamina y metilfenidato.

14. La forma de dosificación de la reivindicación 13, en la que el fármaco es oxicodona, hidrocodona, oximorfona o hidromorfona.

15. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el fármaco está presente en una cantidad de 0,1 mg a 1000 mg.

16. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación está contenida en una cápsula.

17. La forma de dosificación de la reivindicación 16, en la que la cápsula es una cápsula de gelatina.

18. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la forma de dosificación suministra el fármaco durante un periodo mayor de 20 horas.

19. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende una

formulación que comprende: SAIB, CAB, miristato de isopropilo, lactato de etilo, y un opioide.

20. Un dispositivo de suministro de fármacos que comprende una formulación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.