Formulaciones de depósito de corta duración.

Una composición de depósito inyectable que comprende:

(a) un polímero biocompatible bioerosionable de bajo peso molecular;

(b) un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo dicho disolvente una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25 °C y presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y

(c) un agente beneficioso;

en el que el polímero de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 3.000 a 10.000; y

en el que dicha composición inyectable no es una de las siguientes (i) a (iii):

(i) una composición de depósito inyectable que comprende: un polímero biocompatible, bioerosionable, un alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% en peso a 25 °C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo y un agente beneficioso; en el que la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos;

(ii) una composición de depósito inyectable que comprende: un polímero biocompatible, bioerosionable; un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo dicho disolvente una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25 °C y presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; una cantidad tixotrópica eficaz de un alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% y un agente beneficioso; en la que la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos; y

(iii) una formulación que consiste en: 58,5% de polímero poli(D,L-láctido-co-glicólido) 50:50 que tiene un peso molecular de 8.000; 31,5% de benzoato de bencilo y 10% de bupivacaína.

Formulaciones de depósito de corta duración Solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. N° 8/391.867, presentada el 24 de junio 22.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición de gel de depósito que puede ser inyectada en una localización deseada y que puede proporcionar la liberación controlada de un agente beneficioso durante un corto período de tiempo. También se describe un método de preparación y administración de la composición.

Descripción de la técnica relacionada

Los polímeros biodegradables han sido utilizados durante muchos años en aplicaciones médicas. Dispositivos ilustrativos compuestos de polímeros biodegradables incluyen: suturas, presillas quirúrgicas, grapas, implantes y sistemas de administración de fármacos. La mayoría de estos polímeros biodegradables se han basado en glicólido, láctido, caprolactona, y copolímeros de los mismos.

Los polímeros biodegradables pueden ser materiales termoplásticos, lo que significa que pueden calentarse y conformarse en diversas formas, tales como fibras, presillas, grapas, alfileres, películas, etc. Alternativamente, pueden ser materiales termoestables formados por reacciones de reticulación, que dan lugar a los materiales de alto peso molecular que no se funden o forman líquidos a altas temperaturas. Aunque los polímeros biodegradables termoplásticos y termoestables tienen muchas aplicaciones biomédicas útiles, hay varias limitaciones importantes a su uso en los cuerpos de diversos animales, incluyendo los seres humanos, animales, pájaros, peces y reptiles.

Los sistemas de administración de fármacos de tipo implante sólido que contienen un fármaco incorporado en polímeros biodegradables termoplásticos o termoestables se han usado ampliamente con éxito. Tales implantes tienen que ser insertado en el cuerpo a través de una incisión que a veces es mayor de lo deseado por la profesión médica y en ocasiones conduce a una resistencia de los pacientes a aceptar un implante o un sistema de administración de este tipo. Las siguientes patentes de Estados Unidos números 5.438.819; 5.338.57; 5.38.948; 5.279.68; 5.234.693; 5.234.692; 5.29.746; 5.151.93; 5.137.727; 5.112.614; 5.85.868; 5.59.423; 5.57.318; 4.865.845; 4.8.719; 3.987.79 y 3.797.492 se cree que son representativas de tales sistemas de administración de fármacos.

Estas patentes divulgan dispositivos de depósito, dispositivos de administración osmótica y dispositivos de administración pulsátil para administrar agentes beneficiosos.

La inyección de los sistemas de administración de fármacos como partículas pequeñas, microesferas o microcápsulas evita la incisión necesaria para implantar los sistemas de administración de fármacos. Sin embargo, estos materiales no siempre satisfacen la demanda de un implante biodegradable. Estos materiales son por su naturaleza partículas, no forman una película continua ni un implante sólido con la integridad estructural necesaria para ciertas prótesis, las partículas tienden a agregarse y, por lo tanto, su comportamiento es difícil de predecir. Cuando se insertan en determinadas cavidades del cuerpo tales como la boca, una bolsa periodontal, el ojo o la vagina, donde hay considerable flujo de líquido, estas pequeñas partículas, microesferas, o microcápsulas se retienen mal debido a su pequeño tamaño y naturaleza discontinua. Además, si hay complicaciones, la eliminación de microcápsulas o sistemas de partículas pequeñas del cuerpo sin una intervención quirúrgica es considerablemente más difícil que con los implantes sólidos. Además, la fabricación, el almacenamiento y la capacidad de inyección de microesferas o microcápsulas preparadas a partir de estos polímeros y que contienen fármacos para su liberación en el cuerpo presenta problemas.

La técnica ha desarrollado diversos sistemas de administración de fármacos en respuesta a los retos anteriormente mencionados. Las siguientes patentes de Estados Unidos números 5.99.194; 5.78.44; 5.733.95; 5.62.7; 5.599.552; 5.556.95; 5.278.21; 5.242.91 y 4.938.763 y la publicación PCT WO 96/27962 se cree que son representativas. Estas patentes divulgan composiciones poliméricas para implantes inyectables utilizando

disolventes y/o plastificantes.

Las composiciones poliméricas descritas anteriormente para implantes inyectables han utilizado disolventes/plastificantes que son muy solubles o relativamente solubles en los líquidos corporales acuosos para promover la rápida solidificación del polímero en el sitio del implante y promover la difusión del fármaco desde el implante. La rápida migración de agua en tales implantes poliméricos que utilizan disolventes de polímero solubles

en agua cuando los implantes se colocan en el cuerpo y están expuestos a líquidos corporales acuosos representa un problema grave. La rápida absorción de agua a menudo da lugar a implantes que tienen estructuras de poro que no son homogéneas en tamaño y forma. Generalmente, los poros superficiales adoptan una estructura de poros en forma de dedo que se extiende hasta un tercio de un milímetro o más desde la superficie del implante en el implante y dichos poros en forma de dedo están abiertos en la superficie del implante en el entorno de uso. Los poros internos tienden a ser más pequeños y menos accesibles a los líquidos presentes en el entorno de uso. La característica rápida absorción de agua a menudo resulta en una liberación incontrolada del agente benéfico que se manifiesta por una rápida liberación inicial del agente beneficioso desde la composición de polímero, lo que corresponde a una dosis de choque de agente beneficioso que se libera desde el implante. La dosis de choque a menudo tiene como resultado la liberación de una parte sustancial del agente beneficioso, si no todo, en un tiempo muy corto, por ejemplo, horas o 1-2 días. Tal efecto puede ser inaceptable, particularmente en aquellas circunstancias en las que se desea una administración controlada, es decir, la administración del agente beneficioso de una manera controlada durante un período de mayor o igual a 3 días o hasta un mes, o donde hay una ventana terapéutica estrecha y la liberación de exceso de agente beneficioso puede tener consecuencias adversas para el sujeto a tratar, o donde es necesario imitar el perfil diario natural de los agentes beneficiosos, tales como hormonas y similares, en el cuerpo del sujeto que está siendo tratado.

Por consiguiente, cuando se implantan dichos dispositivos, los poros en forma de dedo permiten una absorción muy rápida de líquidos corporales acuosos hacia el interior del implante con la consiguiente disolución inmediata y rápida de cantidades significativas de agente beneficioso y la difusión sin obstáculos de agente beneficioso en el entorno de uso, produciendo el efecto de dosis de choque discutido anteriormente.

Además, la rápida absorción de agua puede tener como resultado la precipitación prematura de polímero de tal manera que se produce un implante endurecido o uno con una piel endurecida. Los poros interiores y gran parte del interior del polímero que contiene el agente beneficioso se cierran por el contacto con los líquidos corporales y puede tener lugar una reducción significativa en la liberación de agente beneficioso durante un período de tiempo no significativo (lapso de tiempo). Ese lapso de tiempo es indeseable desde el punto de vista de presentar una liberación sostenida controlada de agente beneficioso al sujeto a tratar. Lo que uno observa, entonces, es la liberación de una dosis de choque de agente beneficioso en un corto período de tiempo inmediatamente después de la implantación, un lapso de tiempo en el que se libera muy poco o nada del agente beneficioso y posteriormente la administración continuada de agente beneficioso (suponiendo que ha quedado agente beneficioso después de la dosis de choque) hasta que se agote el suministro de agente beneficioso.

Se han descrito varios enfoques para controlar la dosis de choque y modular y estabilizar la administración del agente beneficioso. Las siguientes patentes de los Estados Unidos números 8.13.2; 5.99.194; 5.78.44; 5.733.95; 5.656.297; 5.654.1; 4.985.44 y 4.853.218 y la publicación PCT WO 98/27962 se cree que son representativas. A pesar de haber tenido cierto éxito, dichos métodos no han sido completamente satisfactorios para el gran número de agentes beneficiosos que se administrarían con eficacia mediante implantes.

Otra técnica anterior incluye el documento WO 2/38185, que enseña el uso de un poliéster termoplástico biodegradable en combinación con un disolvente que disuelve el... [Seguir leyendo]

1. Una composición de depósito inyectable que comprende:

(a) un polímero biocompatible bioerosionable de bajo peso molecular;

(b) un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes aromáticos, ásteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo dicho disolvente una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25 °C y presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y

(c) un agente beneficioso;

en el que el polímero de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 3. a 1.; y

en el que dicha composición inyectable no es una de las siguientes (i) a (iii):

(i) una composición de depósito inyectable que comprende: un polímero biocompatible, bioerosionable, un alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% en peso a 25 °C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo y un agente beneficioso; en el que la composición está libre de alcandés inferiores monohídricos;

(¡i) una composición de depósito inyectable que comprende: un polímero biocompatible, bioerosionable; un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en ásteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo dicho disolvente una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25 °C y presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; una cantidad tixotrópica eficaz de un alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% y un agente beneficioso; en la que la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos; y (iii) una formulación que consiste en: 58,5% de polímero poli(D,L-láctido-co-glicól¡do) 5:5 que tiene un peso molecular de 8.; 31,5% de benzoato de bencilo y 1% de bupivacaína.

2. La composición de depósito inyectable de la reivindicación 1, en la que el disolvente es alcohol bencílico o benzoato de bencilo.

3. La composición de depósito inyectable de la reivindicación 1, en la que el disolvente es una mezcla de alcohol bencílico y benzoato de bencilo.

4. La composición de depósito inyectable de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el polímero es un polímero basado en ácido láctico.

5. La composición de depósito inyectable de la reivindicación 4, en la que el polímero es un copolímero de poli(láctido-co-glicólido).

6. La composición de depósito inyectable de la reivindicación 5, en la que la relación ácido láctico:ácido glicólico es de aproximadamente 5:5.

7. La composición depósito inyectable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el polímero de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 3. a 8..

8. La composición de depósito inyectable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el polímero de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 4. a 6..

9. La composición de depósito inyectable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el polímero representa 5% en peso a 9% en peso de la composición.

1. La composición de depósito inyectable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente beneficioso se selecciona de anestésicos locales.

11. La composición de depósito inyectable de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente beneficioso es bupivacaína.

12. La composición de depósito inyectable de la reivindicación 11, en la que dicha bupivacaína está presente en la forma de base de bupivacaína o clorhidrato de bupivacaína.

13. La composición de depósito inyectable de una de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente beneficioso está presente en una cantidad de ,1 a 5% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el disolvente y el agente beneficioso.

14. La composición de depósito inyectable de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el agente beneficioso está presente en una cantidad de 2 a 3% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el disolvente y el agente

beneficioso.

15. La composición de depósito inyectable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente emulsionante seleccionado de agua, etanol y alcohol isopropílico y las soluciones y

mezclas de los mismos.

16. La composición de depósito inyectable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un agente tixotrópico seleccionado de alcanoles inferiores que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.

17. La composición de depósito inyectable de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicho agente tixotrópico se selecciona de etanol e isopropanol.