PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DEL N-[3-[(2-METOXIFENIL)SULFANIL-2-METILPROPIL]-3,4-DIHIDRO-2H-1,5-BENZOXATIEPIN-3-AMINA.

Procedimiento de preparación del N-[3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil]-3,

4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina de fórmula general (1) caracterizado por que se realiza la condensación de los intermedios de fórmula (2) y (3) en la que el radical R es un grupo metilo o, de preferencia, un grupo 4-metilfenilo

Procedimiento de síntesis del N-[3-[(2-metoxifenil)sulfanil-2-metilpropil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación del derivado de fórmula (1)

sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautómeras, los enantiómeros, las mezclas de enantiómeros y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

El nuevo procedimiento se aplica de preferencia al compuesto (1) cuyo átomo de carbono estereogénico del fragmento 3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina es de configuración absoluta (R) y el de la cadena propilo es de configuración absoluta (S). Los descriptores (R) y (S), utilizados para especificar la configuración absoluta de los átomos estereogénicos contenidos en la molécula de fórmula (1), se definen como en la regla de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel y S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., cap. 5, 104-12, 1994).

En un modo particularmente ventajoso de realización de la invención, el estereoisómero del compuesto (1) elegido es el:

(3R)-N-{(2S)-3-[(2-Metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil}-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina;

sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. En la presente invención, un estereoisómero se considera puro si está asociado con menos de 1% de otro estereoisómero o de una mezcla de otros estereoisómeros (es decir, exceso diaestereoisomérico ≥q 98%, actualité chimique 2003, 11/12, 10-4).

El compuesto de fórmula (1), se describe en la solicitud de patente WO 02/081464, donde se reivindica como útil en el tratamiento de la angina estable, la angina inestable, la insuficiencia cardiaca, el síndrome de QT largo de origen congénito, el infarto de miocardio y los trastornos del ritmo cardiaco.

En esta solicitud, el compuesto de fórmula (1) se obtiene por aminación reductora entre el compuesto de fórmula (2) y el aldehído de fórmula (5), según el esquema I siguiente:

Esquema I

Sin embargo, esta reacción de aminación reductora plantea problemas de inestabilidad química y estereoquímica del aldehído de fórmula (5). Además, debido a la naturaleza de algunos de los reactivos utilizados, así como la de algunos de los subproductos formados, esta secuencia es difícilmente realizable a escala industrial.

En el procedimiento de síntesis descrito en la solicitud WO 05/103027, el compuesto de fórmula (1) se prepara según el esquema II por reducción de la amida de fórmula (6), químicamente y estereoquímicamente estable. La ventaja de este procedimiento reside esencialmente en el hecho de que es robusto, realizable a escala industrial, y por tanto eventualmente utilizable para la producción de grandes cantidades del compuesto (1), contrariamente al procedimiento ilustrado en el documento WO 02/081464.

Esquema II

Sin embargo, aunque este procedimiento sea realizable a escala industrial, posee dos grandes inconvenientes que lo limitan, o que complican considerablemente la explotación:

• La última etapa del procedimiento WO 05/103027 emplea la reducción de una función amida a la amina correspondiente por medio de un complejo de borano (BH₃.THF) en caliente. En las condiciones experimentales requeridas para efectuar dicha reacción de reducción, el hidruro de boro (BH₃) puede engendrar diborano B₂H₆, tóxico, extremadamente inflamable y explosivo (INRS, FT nº188, 1987). Debido a riesgos potenciales de intoxicación, de incendio y de explosión debidos a la formación eventual de B₂H₆, deben implantarse medidas severas de prevención y de protección durante la manipulación del complejo BH₃.THF, lo que complica considerablemente la explotación del procedimiento.

Por otro lado, se ha comprobado que la reducción de la amida (6) en amina (1) por medio de agentes reductores distintos de un complejo de borano (es decir, que no pueden engendrar B₂H₆) no es satisfactoria.

• Otro factor limitante proviene del hecho de que el procedimiento descrito en el documento WO 05/103027 hace intervenir como materia prima, en la síntesis del compuesto intermedio (6) al (R)-3-hidroxi-2-metil-propanoato de metilo [72657-23-9], difícilmente accesible a escala industrial.

La puesta en práctica de un procedimiento de síntesis realizable industrialmente sin los inconvenientes descritos anteriormente es por tanto necesaria para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de la angina estable, la angina inestable, la insuficiencia cardiaca, el síndrome de QT largo de origen congénito, el infarto de miocardio y los trastornos del ritmo cardiaco.

El objeto de la presente invención se refiere por tanto a un nuevo procedimiento de síntesis del compuesto (1) exento de las limitaciones expuestas anteriormente.

Así, en el procedimiento de la invención, contrariamente al ilustrado en el documento WO 05/103027, no interviene la reducción de una función amida que implica la utilización de un agente reductor del tipo complejo de borano. La seguridad del nuevo procedimiento se aumenta considerablemente.

Otra mejora importante del procedimiento de la invención se sitúa a nivel de la utilización de un derivado de tipo (S)-3-halógeno-2-metilpropanol como materia prima más accesible a gran escala que el (R)-3-hidroxi-2-metil-propanoato de metilo utilizado en el procedimiento descrito en el documento WO 05/103027.

Así, en el plano de la seguridad de explotación y en el plano económico, el procedimiento de la invención comporta ventajas notorias con relación al procedimiento descrito en la solicitud de patente WO 05/103027.

Un primer aspecto de la invención se refiere por tanto a la mejora del procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (1)

Este compuesto se obtiene por condensación de los compuestos de fórmula (2) y (3)

en la que el radical R representa un grupo metilo o, de preferencia, un grupo 4-metilfenilo, según el esquema III.

Esquema III

El estereoisómero preferido de los compuestos de fórmula (1), (2) y (3) es, en todos los casos, aquel en el que los átomos de carbono estereogénicos del fragmento 3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina y de la cadena son de configuración absoluta (R) y (S), respectivamente.

Según el nuevo procedimiento de la invención, la amina (2) reacciona térmicamente, de preferencia entre 100-200ºC, sobre un derivado de fórmula (3), de preferencia tosilato, en presencia de una base, por ejemplo una base nitrogenada no nucleófila tal como la diisopropiletilamina o la trietilamina, en un disolvente inerte tal como, tolueno o xileno.

La sustitución de un grupo tosilato con una amina primaria es una reacción bien conocida en química orgánica, por ejemplo Organic Process Research & development 2005, 9(3), 314. Sin embargo, de forma inesperada, la reacción de la amina (2) sobre el tosilato (3) se ha mostrado notablemente eficaz. En efecto, durante dicha reacción no se ha observado la formación de producto resultante de di-alquilación de la amina (2) por el tosilato (3), ni de productos secundarios que provienen de la eliminación del ácido p-toluensulfónico a partir de (3). Además, en las condiciones de la reacción no hay racemización sustancial, tanto a nivel de los intermedios (2) y (3) como a nivel del producto formado (1). Se deduce que el...

1. Procedimiento de preparación del N-[3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina de fórmula general (1)

caracterizado por que se realiza la condensación de los intermedios de fórmula (2) y (3)

en la que el radical R es un grupo metilo o, de preferencia, un grupo 4-metilfenilo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se preparan los intermedios de fórmula (3), en la que R es un grupo metilo o de preferencia un grupo 4-metilfenilo

para la realización de la reacción del 3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropanol

con un cloruro de sulfonilo apropiado para dar el compuesto de fórmula (3).

3. Procedimiento de preparación del N-[3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina de fórmula (1), según las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que el compuesto (1) es de configuración absoluta (R) a nivel del átomo de carbono estereogénico del fragmento 3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina y de configuración absoluta (S) a nivel del átomo de carbono estereogénico de la cadena propilo.

4. Procedimiento de preparación del N-[3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina de fórmula (1) según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el átomo de carbono estereogénico del intermedio de fórmula general (3) utilizado es de configuración absoluta (S).

5. Intermedios de fórmula (3) en la que el radical R es un grupo metilo o, de preferencia, un grupo 4-metilfenilo.

6. Utilización de los intermedios de fórmula (3) para la preparación de los compuestos de fórmula (1).

7. Intermedios de fórmula general (3) según la reivindicación 5 en los que el átomo de carbono estereogénico de la cadena propilo es de configuración absoluta (S).