SÍNTESIS DE INHIBIDORES DE RENINA QUE INVOLUCRAN UNA REACCIÓN DE CICLOADICIÓN.

Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula III,

en donde R es alquilo; R1 es alcoxialquilo; y R' es hidrógeno, alquilo o aralquilo; o una sal del mismo; comprendiendo dicha fabricación (preferiblemente consistiendo de) la reacción de un compuesto de la fórmula I, en donde R y R1, son como se definió para un compuesto de la fórmula III, con un compuesto de glicina de fórmula II en donde R' es como se definió para un compuesto de la fórmula III, con el propósito de producir la función imina

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Campo de la invención

La invención se relaciona con un nuevo proceso, con nuevas etapas de proceso y con nuevos intermediarios útiles en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, especialmente inhibidores de renina.

Antecedentes de la invención

La renina pasa desde los riñones al torrente sanguíneo donde afecta la escisión del angiotensinógeno, liberando al decapéptido angiotensina I que es luego escindido en los pulmones, los riñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensina II. El octapéptido incrementa la presión sanguínea tanto directamente por medio de vasoconstricción arterial como indirectamente por medio de la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona aldosterona que retiene al ión sodio, acompañado por un incremento en el volumen de fluido extracelular cuyo incremento puede ser atribuido a la acción a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conducen a una reducción en la formación de angiotensina I, y consecuentemente se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esa hormona peptídica activa es una causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de la renina.

Con compuestos tales como (con nombre INN) aliskireno ((2S, 4S, 5S, 7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-8-metilnonanamida), se ha desarrollado un nuevo antihipertensivo que interfiere con el sistema renina - angiotensina al comienzo de la biosíntesis de la angiotensina

II.

Como el compuesto contiene 4 átomos de carbono quirales, la síntesis del compuesto enantioméricamente puro es bastante demandante. Por lo tanto, son bienvenidas rutas modificadas de síntesis que permitan una síntesis más conveniente de este tipo sofisticado de moléculas.

Es por lo tanto un problema a ser resuelto por la presente invención el proporcionar nuevas rutas de síntesis y nuevos intermediarios que permitan un acceso conveniente y eficiente a esta clase de compuestos.

En la búsqueda de rutas más eficientes para la fabricación de inhibidores de renina tales como el aliskireno, se encontró que pirrolidinas como as mostradas más abajo y derivados de las mismas pueden ser intermediarios muy útiles en la síntesis de tales inhibidores de renina.

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en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; Ry es hidrógeno o preferiblemente un grupo de protección de hidroxilo; Rz es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; y PG es un grupo de protección de amino, especialmente uno removible por hidrólisis, por ejemplo alcoxicarbonilo

inferior, tal como tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Estas pirrolidinas y los métodos para sintetizar inhibidores de renina son descritos con detalle en la solicitud GB no. 0511686.8 y en la solicitud PCT resultante PCT/EP2006/005370. El anillo de pirrolidina bloquea la estereoquímica para posteriores conversiones que eventualmente producen las unidades estructurales amina e hidroxi con la estereoquímica deseada. Sin embargo, aunque este proceso funciona bien y tiene ciertas ventajas, los intermediarios de pirrolidina se preparan a partir de compuestos de amino alcohol de la siguiente fórmula

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Estos compuestos son accesibles utilizando una síntesis bastante larga partiendo del ácido piroglutámico. Se hace referencia a la solicitud PCT EP2005/009347 publicada como WO2006/024501 donde se preparan derivados de amino cetona de tales compuestos que pueden ser convertidos en el respectivo amino alcohol. MEALY N E ET AL: "ALISKIREN FUMARATE ANTIHYPERTENSIVE" DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 26, no. 12, 2001, páginas 1139 - 1148, XP009017211 ISSN: 0377-8282 divulga diferentes aproximaciones de síntesis para obtener Aliskireno como se expone en los esquemas 1 a 7.

Resumen de la Invención

Se ha encontrado ahora que intermediarios útiles de pirrolidina son accesibles a través de una ruta mucho más corta, reduciendo así el número de etapas totales para producir inhibidores adecuados de renina en forma considerable.

En un primer y muy relevante aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula III,

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15 en donde R es alquilo; R1 es alcoxialquilo; y R' es hidrógeno, alquilo o aralquilo;

o una sal del mismo; comprendiendo dicha fabricación (preferiblemente consistiendo de) la reacción de un compuesto de la fórmula I,

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en donde R y R1, son como se definió para un compuesto de la fórmula III, con un compuesto de glicina de fórmula II

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en donde R' es como se definió para un compuesto de la fórmula III, con el propósito de producir la función imina. Esta etapa del proceso como tal, así como un compuesto de la fórmula III (y sus modalidades preferidas como se describe más adelante), o una sal del mismo, también forman parte de las modalidades de la invención.

En otro aspecto, la presente invención está relacionada con el uso de un compuesto de la fórmula III

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en donde

R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, especialmente metilo;

R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alcoxi C1 -C7 - alquilo C1 - Cc, especialmente 3metoxipropilo; R' es alquilo o aralquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7 - alquil fenilo C1 - C3, más preferiblemente alquilo C1 - C4 o bencilo, especialmente etilo;

o una sal del mismo, para la preparación de inhibidores de renina.

Tanto el reactivo de fórmula I como el de fórmula II se encuentran ambos comercialmente disponibles con proveedores tales como Aldrich o Fluka, o pueden obtenerse por métodos bien conocidos en el arte. Por ejemplo el 15 aldehído de fórmula I se puede preparar de acuerdo con los métodos divulgados en Goeschke R. et al, Helv. Chimica Acta, 2003, 86(8), 2848 y en Goeschke R. EP-A-678503.

La formación de imina procede por medio de cualquier método conocido con el propósito de obtener el compuesto de fórmula III. Preferiblemente se lleva a cabo la reacción bajo condiciones básicas o ácidas, más preferiblemente condiciones básicas. Las bases adecuadas incluyen bases orgánicas o inorgánicas, preferiblemente bases 20 orgánicas, más preferiblemente una base nitrogenada, aún más preferiblemente una base nitrogenada terciaria. Ejemplos de la base nitrogenada terciaria incluyen trimetilamina, DBU y trietilamina diisopropiletilamina. La reacción se puede llevar a cabo en cualquier solvente adecuado, preferiblemente un solvente aprótico tal como un solvente aromático o uno halogenado, más preferiblemente cloruro de metileno o tolueno. Apropiadamente, se lleva a cabo la reacción con el fin de remover cualquier agua formada durante la reacción, preferiblemente se remueve al agua 25 concomitantemente. El medio adecuado para remover el agua incluye a cualquiera de los agentes de secado, tales como sulfato de magnesio o sulfato de sodio, o tamices moleculares o destilación azeotrópica. El tiempo de reacción y la temperatura se escogen de tal manera que lleven la reacción hasta completarse en un tiempo mínimo sin la producción de productos secundarios indeseados. Típicamente se puede llevar a cabo la reacción a 0 °C hasta reflujo, preferiblemente 0 hasta 40° C, más preferiblemente 15 - 30 ° C, tal como temperatura ambiente, durante 1 h hasta 48 h, preferiblemente 5 h hasta 36 h, lo más preferible 17 hasta 30 h, tal como 24 h.

Otra modalidad importante de la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula III como se definió anteriormente, o una sal del mismo. Se puede utilizar un compuesto de la fórmula III, entre otros, para la síntesis de sustancias farmacéuticamente activas, preferiblemente inhibidores de renina tales como aliskireno, especialmente como se describe a continuación. En una modalidad preferida adicional de la invención, esta síntesis incluye como etapa adicional o como síntesis individual la fabricación de un compuesto de fórmula IV

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en donde R, R1 y R' son como se definió para un compuesto de la fórmula III anterior y en donde R2 es alquilo, o una sal del mismo, con el propósito... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula III,

**(Ver fórmula)**

en donde R es alquilo; R1 es alcoxialquilo; y R' es hidrógeno, alquilo o aralquilo;

o una sal del mismo; comprendiendo dicha fabricación (preferiblemente consistiendo de) la reacción de un compuesto de la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en donde R y R1, son como se definió para un compuesto de la fórmula III, con un compuesto de glicina de fórmula II

**(Ver fórmula)**

en donde R' es como se definió para un compuesto de la fórmula III, con el propósito de producir la función imina.

2. Un compuesto de la formula III

**(Ver fórmula)**

en donde R es alquilo; R1 es alcoxialquilo; R' es alquilo o aralquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7 - alquil fenilo C1 - C3, más preferiblemente alquilo C1 - C4 o

20 bencilo, especialmente etilo;

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 con el nombre éster etílico del ácido {(1-[4-Metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]met-(E)-iliden]-amino}-acético, o una sal del mismo.

4. Uso de un compuesto de la fórmula III

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5 en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, especialmente metilo; R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alcoxi C1 -C7 - alquilo C1 - Cc, especialmente 3

metoxipropilo;

R' es alquilo o aralquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7 - alquil fenilo C1 - C3, más preferiblemente alquilo C1 - C4 o 10 bencilo, especialmente etilo;

o una sal del mismo, para la preparación de inhibidores de renina.

5. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula IV

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en donde R, R1 y R' son como se definió para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3 aquí R2 es 15 alquilo, o una sal del mismo, comprendiendo dicha fabricación

someter un compuesto de la fórmula III como se define en las reivindicaciones 2 ó 3, a una reacción de cicloadición con una especie carbonilo α,β-insaturado de fórmula (V)

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en donde R2 es como se definió para un compuesto de la fórmula IV anterior.

20 6. Un compuesto de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, especialmente metilo; R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi C1 -C7 - alquilo C1 - Cc, especialmente 3-metoxipropilo; R2 es alquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, más preferiblemente alquilo C1 - C3, especialmente metilo; R1 es alquilo o aralquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7 - alquil fenilo C1 - C3, más preferiblemente alquilo C1 - C4 o

bencilo, especialmente etilo;

o una sal del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 6 que tiene una estructura de fórmula VIA

**(Ver fórmula)**

8. Un compuesto de la reivindicación 6 con el nombre éster etílico del ácido (2S, 4S, 5R)-4-Acetil-5-[4-metoxi-3-(310 metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidin-2-carboxílico, o una sal del mismo.

9. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula VI

**(Ver fórmula)**

en donde R, R1 y R' son como se definió para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3, R2 es como se definió para un compuesto de la fórmula IV en las reivindicaciones 5 a 8 y PG es un grupo de protección de 15 amino, especialmente uno removible por hidrólisis, por ejemplo alcoxicarbonilo inferior, tal como tert-butoxicarbonilo,

o una sal del mismo, comprendiendo dicha fabricación la introducción de un grupo de protección de amino sobre el nitrógeno de la pirrolidina de un compuesto de fórmula IV como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.

10. Un compuesto de fórmula VI

**(Ver fórmula)**

20 en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, especialmente metilo; R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi C1 -C7 - alquilo C1 - Cc, especialmente 3-metoxipropilo; R2 es alquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, más preferiblemente alquilo C1 - C3, especialmente metilo; R' es alquilo o aralquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7 - alquil fenilo C1 - C3, más preferiblemente alquilo C1 - C4 o bencilo, especialmente etilo; PG es un grupo de protección de amino, especialmente uno removible por hidrólisis, por ejemplo alcoxicarbonilo inferior, tal como tert-butoxicarbonilo,

o una sal del mismo.

11. Un compuesto de la reivindicación 10 que tiene una estructura de fórmula VIA

12. Un compuesto de la reivindicación 9 con el nombre éster 2-etílico éster 1-tert-butílico del ácido (2S, 4S, 5R)-4Acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.

13. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula VII

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10 en donde R, R1 y R' son como se definió para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3, R2 es como se definió para un compuesto de la fórmula IV en las reivindicaciones 5 a 8 y PG es como se define en las reivindicaciones 9 a 12, o una sal del mismo, comprendiendo dicha fabricación la conversión del carbonilo de un compuesto de la fórmula VI como se define en las reivindicaciones 10 a 12 en una olefina.

14. Un compuesto de fórmula VII

**(Ver fórmula)**

en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, especialmente metilo; R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi C1 -C7 - alquilo C1 - Cc, especialmente 3-metoxipropilo; R2 es alquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, más preferiblemente alquilo C1 - C3, especialmente metilo; R' es alquilo o aralquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7 - alquil fenilo C1 - C3, más preferiblemente alquilo C1 - C4 o

bencilo, especialmente etilo; PG es un grupo de protección de amino, especialmente uno removible por hidrólisis, por ejemplo alcoxicarbonilo inferior, tal como tert-butoxicarbonilo,

o una sal del mismo. 25 15. Un compuesto de la reivindicación 14 que tiene una estructura de fórmula VIIA

**(Ver fórmula)**

16. Un compuesto de la reivindicación 13 con el nombre éster 2-etílico éster 1-tert-butílico del ácido (2S, 4R, 5R)-4Isopropenil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.

17. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula VIII

**(Ver fórmula)**

en donde R, R1 y R' son como se definió para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3, R2 es como se definió para un compuesto de la fórmula IV en las reivindicaciones 5 a 8 y PG es como se define en las reivindicaciones 9 a 12, o una sal del mismo, comprendiendo dicha fabricación la hidrogenación de la olefina de un compuesto de la fórmula VII como se define en las reivindicaciones 14 a 16.

10 18. Un compuesto de fórmula VIII

**(Ver fórmula)**

en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, especialmente metilo; R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi C1 -C7 - alquilo C1 - Cc, especialmente 3-metoxipropilo;

15 R2 es alquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7, más preferiblemente alquilo C1 - C3, especialmente metilo;

R' es alquilo o aralquilo, preferiblemente alquilo C1 -C7 - alquil fenilo C1 - C3, más preferiblemente alquilo C1 - C4 o bencilo, especialmente etilo; PG es un grupo de protección de amino, especialmente uno removible por hidrólisis, por ejemplo alcoxicarbonilo

inferior, tal como tert-butoxicarbonilo, 20 o una sal del mismo.

19. Un compuesto de la reivindicación 18 que tiene una estructura de fórmula VIA

20. Un compuesto de la reivindicación 18 con el nombre éster 2-etílico éster 1-tert-butílico del ácido (2S, 4S, 5R)-4Isopropil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.

21. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula IX

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se definió para un compuesto de la fórmula IV en las reivindicaciones 5 a 8 y PG es como se define en las reivindicaciones 9 a 12, o una sal del mismo, comprendiendo dicha fabricación la reducción de la unidad estructural éster de un compuesto de la fórmula VIII como se define en las reivindicaciones 18 a 20 hasta un alcohol.

10 22. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula XII

**(Ver fórmula)**

en donde R y R1 son como se definió para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3, R2 es como se definió para un compuesto de la fórmula IV en las reivindicaciones 5 a 8 y PG es como se define en las reivindicaciones 9 a 12, comprendiendo dicha fabricación la hidrólisis de la unidad estructural éster de un compuesto

15 de la fórmula VI como se define en las reivindicaciones 10 a 12 hasta un ácido.

23. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula XIII

**(Ver fórmula)**

en donde R y R1 son como se definió para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3, R2 es como se definió para un compuesto de la fórmula IV en las reivindicaciones 5 a 8 y PG es como se define en las 20 reivindicaciones 9 a 12, comprendiendo dicha fabricación la hidrólisis de la unidad estructural éster de un compuesto de la fórmula VII como se define en las reivindicaciones 14 a 16 hasta un ácido.

24. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula XXIII

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en donde R y R1 son como se define para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, que comprende una o más de las siguientes etapas ya sea en forma individual o en cualquier combinación:

- la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, 5 - la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo,

- la fabricación de un compuesto de la fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo,

- la fabricación de un compuesto de la fórmula VII de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal del mismo,

- la fabricación de un compuesto de la fórmula VIII de acuerdo con la reivindicación 17, o una sal del mismo, y

- la fabricación de un compuesto de la fórmula IX de acuerdo con la reivindicación 21, o una sal del mismo. 10 25. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 24 que comprende las etapas de

- la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, y/o

- la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo.

26. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 24 que comprende las etapas de

- la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, y/o 15 - la fabricación de un compuesto de la fórmula VII de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal del mismo.

27. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula XXIII,

**(Ver fórmula)**

en donde R y R1 son como se define para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, que comprende una o más de las siguientes etapas ya sea en forma individual o en cualquier combinación:

20 - la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo,

- la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo,

- la fabricación de un compuesto de la fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, y

- la fabricación de un compuesto de la fórmula XII de acuerdo con la reivindicación 22, o una sal del mismo.

28. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula XXIII,

**(Ver fórmula)**

en donde R y R1 son como se define para un compuesto de la fórmula III en las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, que comprende una o más de las siguientes etapas ya sea en forma individual o en cualquier combinación:

- la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo,

- la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo,

- la fabricación de un compuesto de la fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo,

- la fabricación de un compuesto de la fórmula VII de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal del mismo, y

- la fabricación de un compuesto de la fórmula XIII de acuerdo con la reivindicación 23, o una sal del mismo.