SÍNTESIS DE 7-AZAINDOLES Y 7-AZAINDOLINAS SUSTITUIDOS EN POSICIÓN 5.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en el que X es (R1) 3Si,

en donde cada R1 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR13CON3R3, en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6

La presente invención proporciona un nuevo intermedio de azaindolina sustituida y un método para su síntesis. La invención proporciona además el uso del intermedio en la fabricación de 7-azaindolinas sustituidas en la posición 5 y de 7-5 azaindoles sustituidos en la posición 5.

El sistema 7-azaindol forma la estructura central de varias sustancias farmacéuticamente importantes tales como agentes antitumorales, ligandos de receptor melatoninérgico, receptores de dopamina D4, receptor de serotonina, receptor 5-HT6, inhibidores de quinasa p38, inhibidores de resina, inhibidores de 10 trombina y agentes antitusivos. Además, recientemente se ha descubierto la actividad antifúngica de algunos 7-azaindoles en sistemas de plantas.

La síntesis y reactividad de los 7-azaindoles se ha revisado de manera intensiva recientemente (Merour y Joseph, Current Org. Chem. 2001, 5, 471). La funcionalización del sistema de 7-azaindol en la posición 5 es una transformación 15 fundamental usada en la síntesis de ligandos melatoninérgicos y de inhibidores de JNK. Dicha funcionalización se logra mediante la instalación inicial del átomo de bromo en la posición 5, que es considerada la etapa clave de estas rutas sintéticas. Sin embargo, a pesar de la importancia de este proceso, la estrategia más ampliamente usada para introducir el átomo de bromo en la posición 5 requiere 20 dibromuro (2) como intermedio (Esquema 1). Los dos átomos de bromo en el C(3) sirven como protección temporal y temporal cara frente a la bromación del anillo de cinco miembros.

La síntesis del dibromuro (2) es problemática debido al uso de un gran exceso de perbromuro de piridinio (4 equivalentes) y a la dificultad del procedimiento de 25 procesado. Si se lleva a cabo la conversión directa de (1) en (3), normalmente se requiere un gran exceso de bromo, por encima de 12 equivalentes molares.

Adicionalmente, la posterior desbromación reductora de (3) para producir (4) se lleva a cabo con un exceso 10 a 1 de cinc en ácido acético o con un exceso de disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, lo que da como resultado un procesado difícil y la creación de una gran cantidad de residuos. El compuesto (4) 5 preparado de este modo tiene una aplicabilidad limitada para funcionalizaciones adicionales.

Las transformaciones conocidas en la técnica se presentan esquemáticamente en el Esquema 2. El compuesto (4) puede convertirse en 5-bromo-7-azaindol (6) a través de 5-bromo-7-azaindolina (5) y a continuación en el derivado 5-metoxi 10 relevante (7), y también puede someterse a acoplamientos de Suzuki y de Stille catalizados por paladio y a carbonilación para dar lugar a (8), (9) y (10), respectivamente.

Debería resaltarse que la reactividad del 5-bromo-7-azaindol (6) en las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, como las reacciones de Suzuki y de Stille, todavía no ha sido publicada.

Algunas veces, los problemas con la instalación de sustituyentes en la posición 5 del sistema de 7-azaindol se solventan uniendo el grupo deseado al anillo de 5 piridina y posteriormente cerrando el anillo de pirrol para formar el sistema de 7-azaindol tal como se muestra a continuación en el Esquema 3 (X es normalmente halógeno).

Un método similar que conduce al sistema de 7-azaindolina (14) (que puede 10 convertirse en el esqueleto de 7-azaindol) está basado en la reacción de Diels-Alder intramolecular de aminopiridinas apropiadamente funcionalizadas (13) (Esquema 4; R = H, NO2).

La reacción de Diels-Alder de 1,2,4-triacinas apropiadamente funcionalizadas 15 (15) (Esquema 5) también puede producir el esqueleto de 7-azaindol (16), pero el método funciona mejor en ausencia de sustituyente en C(5), es decir R = H.

Estos procesos implican muchas etapas sintéticas, utilizan intermedios difíciles de sintetizar y/o caros catalizadores de paladio. Además, todos los métodos descritos anteriormente sólo permiten un alcance limitado de sustituyentes que pueden ser introducidos en C(5). Por ejemplo, muchos sustituyentes fácilmente accesibles 5 mediante química de carboanión, como -CH(O)R, -SiR3, -SnR3, no han sido explorados en absoluto debido a la falta de disponibilidad de una metodología sintética que conduzca a 5-litio-7-azaindol/azaindolina.

La síntesis de un material de partida de 7-azaindol sin sustituir con anterioridad ha requerido de condiciones severas. Los intentos previos para obtener la 7-10 azaindolina han implicado una hidrogenación a alta presión del 7-azaindol a 200ºC, una hidrogenación sobre Pd/δ-Al2O3 a 150ºC y a 450 psi (31,02 bar) de presión, y una hidrogenación sobre Pd/C en ácido trifluoroacético puro a 50 psi (3,45 bar). Estos métodos de reducción están dificultados ya que la hidrogenolisis del 7-azaindol en medio ácido catalizada por PtO2 puede llevar a una sobrerreducción. 15

La derivatización del sistema de 7-azaindol obtenido por los anteriores medios está limitada. La posterior bromación del sistema de 7-azaindolina (17) (Esquema 6) usando dibromuro de dioxano, NBS o bromo para producir el bromuro (5) es conocida. También se ha presentado la funcionalización limitada de (5) para producir el derivado ciano (18). 20

También se ha descrito una transformación similar con una azaindolina N-protegida (19) (Esquema 7).

Sin embargo, el grupo protector de nitrógeno usado en la 5-bromo-7-azaindolina (19), el benciloxicarbonilo (Cbz), aunque fácil de instalar, tiene una 5 resistencia limitada. En particular, es inadecuado para reacciones que implican bases fuertes tales como n-BuLi, sec-BuLi, terc-BuLi, NaNH2 y reactivos de Grignard. Dichas reacciones, especialmente con alquilitios, podrían abrir una nueva vía para la derivatización del sistema de 7-azaindol en C(5). Sin embargo, el uso de otros grupos protectores para proteger el sistema de 5-bromo-7-azaindolina no se conoce en la 10 técnica.

La producción de 7-azaindoles sustituidos en posición 5 supone, por tanto, una serie de problemas en la técnica. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de nuevos métodos para preparar dichos compuestos.

Para evitar los problemas asociados a los métodos actuales de la técnica, y 15 para abrir nuevas posibilidades de funcionalización en la posición 5 del sistema 7-azaindol, la presente invención proporciona el uso de derivados de 7-azaindolina funcionalizados como intermedios clave. Estos intermedios pueden volver a aromatizarse con DDQ a 7-azaindoles evitando el uso de oxidantes de metales pesados tales como Mn(OAc)3 ó MnO2 (Esquema 2). La posibilidad de evitar el uso de 20 oxidantes de metales pesados es particularmente importante cuando los 7-azaindoles funcionalizados en posición 5 resultantes van a usarse en medicina.

Se han realizado intentos anteriormente para usar DDQ con un propósito similar. Sin embargo, los rendimientos obtenidos en la re-aromatización de 7-azoindolinas desprotegidas fueron prohibitivamente bajos (es decir, por debajo del 25 50%), lo que indica que el uso de DDQ no era viable en una síntesis comercial (Taylor y col., Tetrahedron 1987, 43, 5145). La presente invención demuestra que la

selección apropiada de grupo protector, en particular el grupo dador de electrones sililo, permite que dicho proceso se produzca con un rendimiento cuantitativo. Por tanto, la presente invención proporciona un método para la re-aromatización que puede usarse en una escala industrial y que elimina los no deseados residuos de metales pesados en el producto. Adicionalmente, la presente invención también 5 proporciona un nuevo método sencillo para sintetizar la 7-azaindolina no sustituida de partida, lo que evita usar las condiciones severas descritas en bibliografía. La presente invención proporciona, por tanto, un avance significativo en la producción de 7-azaindoles funcionalizados en la posición 5.

El primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la 10 fórmula (I).

en la que X es un grupo protector de amino, seleccionado entre (R1)3Si,

en donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, 15 NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR3CONR3R3,

en donde R3 es hidrógeno...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en el que X es (R1)3Si, 5

en donde cada R1 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12;

sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR13CON3R3,

en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6. 10

2. Un método para sintetizar un compuesto de fórmula (I) que comprende la bromación de un compuesto de fórmula (II);

en donde X es (R1)3Si y cada R1 es independientemente alquilo C1-6 ó arilo C6-12. 15

3. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 2, en el que la bromación se lleva a cabo usando Br2, dibromuro de dioxano, perbromuro de piridinio o NBS.

4. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 2 o en la Reivindicación 3, en donde X es (R1)3Si y cada R1 es independientemente metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo.

5. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (IV) 5

que comprende el intercambio metal-halógeno con un metal de fórmula M(R2)n, en donde cada R2 es alquilo C1-6, arilo C6-12, carbociclilo C6-12, halógeno, OH ó un grupo OR20 en donde R20 es alquilo C1-6 ó arilo C6-12, y en donde dos o más grupos R20 pueden formar juntos una anillo de 4 a 7 miembros, X es (R1)3Si, 10

en donde R1 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-6, heterociclilo C6-12 ó carbociclilo C6-12; sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, Si(R3)3, OR3, NO2, CO2, CO2R3, halógeno, haloalquilo, SR3, CN, NR3COR3, COR13CONR3R3,

en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, 15

n es 1, 2, 3 ó 4, y M es Li, Sn, B, Mg, Zn, In, Cu, Zr ó Pd.

6. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (IV) sufre una o más reacciones de transmetalación.

20

7. Un compuesto de fórmula (IV)

en donde cada R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5,

n es 1, 2, 3 ó 4, y M es Li, Sn, B, Mg, In, Cu, Zr, Pd ó Zn, y en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5.

5

8. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (V)

que comprende incubar un compuesto de fórmula (I) con una base y (R4)3SiZ en donde R4 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-12, Z es un haluro y X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5. 10

9. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 8, en el que la base es t-BuLi.

10. Un compuesto de fórmula (V) 15

en donde R4 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-12, X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5.

11. Un método para producir un compuesto de fórmula (VI) 5

que comprende incubar un compuesto de fórmula (I) con los boronatos (R5)3B, (R5)2B-H ó (R5)2B-B(R5)2 y una base o un catalizador de paladio;

en donde R5 es OH o un grupo OR20 en donde R20 es alquilo C1-6 ó arilo C6-12, y en donde dos o más grupos R20 pueden formar juntos una anillo de 4 a 7 10 miembros, y en donde X es tal como se ha definido en la reivindicación 5.

12. Un compuesto de fórmula (VI)

en el que R5 y X son independientemente tal como han sido definidos en la Reivindicación 5.

13. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (VII) 5

que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un electrófilo, o b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladio ó c) la reacción de un compuesto de fórmula (V) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladio ó d) hacer reaccionar un compuesto de 10 fórmula (VI) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladio;

en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos, y Z es un halógeno; X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5;

y R8 es un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, COR9, carbociclilo o heterociclilo, 15 opcionalmente sustituidos; y R9 es alquilo, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos.

14. Un método para producir un compuesto (XI)

en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5,

X'' es Br ó R8 y

en donde R8 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13. 5

15. Un compuesto de fórmula (XII)

en donde R5 y X son independientemente tal como se ha definido en la Reivindicación 11. 10

16. Un método para producir un compuesto de fórmula (XII)

que comprende la incubación de un compuesto de fórmula (XIII) con (R5)3B ó B(OR15)3, y una base en donde R5 es OH, alcoxi C1-6 o ariloxi C6-12, R15 es alquilo, cicloalquilo o dos grupos R15 pueden formar juntos un anillo de 4 a 7 miembros y X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5. 5

17. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (IX)

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladio, 10

en donde R8 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13;

en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5;

R7 se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, carbociclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituidos; y

Z es un halógeno o triflato. 15

18. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (VII)

que comprende a) una reacción de un compuesto de fórmula (I) con R8-B(OR15)2 en presencia de un catalizador de paladio

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con R8-Sn(R2)3 en presencia de 5 un catalizador de paladio ó c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con R8Si(R2)4 en presencia de un fluoruro y un catalizador de paladio;

en donde R8 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13;

en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5;

en donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-6 ó arilo C6-12 y en donde dos o más grupos 10 R15 pueden formar juntos un anillo de 4 a 7 miembros;

en donde R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5,

en donde R4 es tal como se ha definido en la Reivindicación 8.

19. Un compuesto de fórmula (XIII) 15

en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5.

20. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (IX)

5

que comprende a) una reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con R8-B(OR15)2 en presencia de un catalizador de paladio

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con R8-Sn(R2)3 en presencia de un catalizador de paladio, c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) 10 con R8Si(R2)4 en presencia de un fluoruro y un catalizador de paladio;

en donde R8 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13;

X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5;

R15 es tal como se ha definido en la Reivindicación 18;

R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; y

R4 es tal como se ha definido en la Reivindicación 8. 5

21. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (VII)

que comprende una reacción de un compuesto de fórmula (V) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladio 10

en donde R6, R8 y Z es tal como se ha definido en la Reivindicación 13;

X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; y

R5 es tal como se ha definido en la Reivindicación 8.

15

22. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (VII)

que comprende una reacción de un compuesto de fórmula (VI) con R7-Z en presencia de un catalizador de paladio

en donde R7, R8 y Z son tal como se han definido en la Reivindicación 13; 5

X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; y

R5 es tal como se ha definido en la Reivindicación 11.

23. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (IX)

que comprende una reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) con R6-Z en presencia de un catalizador de paladio

en donde R6, R8 y Z es tal como se ha definido en la Reivindicación 13; 5

X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; y

R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5.

24. Un compuesto de fórmula (XVIII)

en donde X es un grupo protector de amino, tal como se define en la Reivindicación 5; y

R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5.

5

25. Un método para la producción de un compuesto de fórmula (XVIII)

que comprende la incubación de un compuesto de fórmula (XIII) con una base y (R2)3SnZ

en donde R2 es tal como se ha definido en la Reivindicación 5,

X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; y

Z es tal como se ha definido en la Reivindicación 13.

5

26. Un compuesto de fórmula (VIIa)

en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; y

R9 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13.

10

27. Un compuesto de fórmula (IXa)

en donde X es tal como se ha definido en la Reivindicación 5; y

R9 es tal como se ha definido en la Reivindicación 13.

28. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las 1. 5 7 y 24, seleccionado entre