PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE SILDENAFILO.

5 La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sildenafilo y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende sildenafilo o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se refiere a los productos intermedios apropiados para la utilización en los procedimientos mencionados, así como en procedimientos para su preparación. Antecedentes de la invención El compuesto de fórmula (I): que presenta el nombre químico de 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también es conocido por su nombre genérico, sildenafilo. El compuesto se utilizó originariamente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como angina, hipertensión, insuficiencia 20 cardíaca, ateroesclerosis, etc. Se descubrió posteriormente que este compuesto es particularmente útil en el tratamiento de la enfermedad de la disfunción eréctil masculina. El sildenafilo es un inhibidor selectivo fosfodiesterásico del tipo 5. Este compuesto y su preparación se dieron a conocer originariamente en el documento EP-A-0 463 756 (que corresponde al documento CN1057464A), 25 resultando de utilidad en el tratamiento de ciertas enfermedades cardiovasculares. Su utilización en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina se dio a conocer primero en el documento WO-A-94/28902 (que corresponde al documento CN1124926A). Un procedimiento mejorado para la preparación del sildenafilo se describe en el documento EP-A-0 812 845 (que corresponde al documento CN1168376A). El documento CN1208337C da a conocer un procedimiento para la preparación de sildenafilo mediante un oxidante inorgánico. Los documentos 30 CN1176081C y CN1281851A describen dos procedimientos para la preparación de sildenafilo y de sus productos intermedios. Biorgg, Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1983-1986, describe un proceso de convergencia utilizando reactivos soportados en polímeros en una reacción multietapa, que da lugar a una preparación eficiente y limpia sin necesidad de procedimientos convencionales de purificación. El documento US-B-6 204 383 da a conocer un procedimiento que utiliza un producto intermedio menos básico en la preparación del sildenafilo. El documento 35 WO-A-2001/019827 da a conocer un procedimiento para la preparación del sildenafilo con un coste eficiente mediante la metilación. La mayoría de los procedimientos para la preparación del sildenafilo en la técnica anterior, produjeron reacciones secundarias. Por tanto, el rendimiento del producto final es reducido y la utilidad de estos procedimientos de la 40 técnica anterior en la industria farmacéutica es limitado. Descripción de la invención ES 2 367 976 T3 La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación del sildenafilo y de sus productos 45 intermedios, cuyo procedimiento tiene muchas ventajas con respecto a los procedimientos de la técnica anterior, tales como la reducción de las reacciones secundarias y la mejora del rendimiento del producto. La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I): 2 que comprende la etapa de conversión de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por los compuestos de fórmulas (II), (III) y (IV): en las que X es halógeno, preferentemente Cl o Br, 10 en una o más etapas, para proporcionar el compuesto de fórmula (I). La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (IV), que comprende la ciclización del compuesto de fórmula (V) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción: halogenando el compuesto de fórmula (X) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción: en el que X es halógeno, preferentemente Cl o Br. ES 2 367 976 T3 3 , o ; Según una forma de realización preferida del procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (IV), el compuesto de fórmula (IV) se obtiene tratando el compuesto de fórmula (V) con POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción a 50-120°C 5 preferentemente a 80-120°C, seguido opcionalmente por el vertido de la mezcla de reacción en agua, hielo o sus mezclas, y recuperando el precipitado que es el compuesto deseado de fórmula (IV), o tratando el compuesto de fórmula (X) con POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción a 50-120°C preferentemente a 80-120°C, seguido opcionalmente por el vertido de la mezcla de reacción en agua, hielo o sus 10 mezclas, y recuperando el precipitado que es el compuesto deseado de fórmula (IV); en el que X es halógeno, preferentemente Cl o Br. La reacción puede opcionalmente llevarse a cabo en presencia de benceno, tolueno, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, 15 THF, dioxano o sus mezclas en cualquier proporción. La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (III): en el que X es halógeno, preferentemente Cl o Br. ES 2 367 976 T3 La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (III), que comprende la clorosulfonación del compuesto de fórmula (IV) en presencia de ácido clorosulfónico: la ciclización del compuesto de fórmula (VII) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción: halogenando el compuesto de fórmula (VIII) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción: 4 , , o , o en el que X es halógeno, preferentemente Cl o Br. 5 Según una forma de realización preferida del procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (III), el compuesto de fórmula (III) se obtiene tratando el compuesto de fórmula (IV) con ácido clorosulfónico, preferentemente a una temperatura de 0-50°C, más preferentemente a 0-25°C, seguido opcionalmente por el vertido de la mezcla de reacción en agua, hielo o sus 10 mezclas, y recuperando el precipitado para dar lugar al compuesto deseado de fórmula (III), o calentando el compuesto de fórmula (VII) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción a 50-120°C, preferentemente 80-120°C, seguido opcionalmente por el vertido de la mezcla de reacción en agua, hielo o sus mezclas, y recuperando el precipitado que es el compuesto deseado de fórmula (III), o calentando el compuesto de fórmula (VIII) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción a 50-120°C, preferentemente 80-120°C, seguido opcionalmente por el vertido de la mezcla de reacción en agua, hielo o sus mezclas, y recuperando el precipitado que es el compuesto deseado de fórmula (III); 20 en el que X es halógeno, preferentemente Cl o Br. En el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (III), la reacción de ciclización y la reacción de halogenación pueden llevarse a cabo opcionalmente en presencia de benceno, tolueno, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, THF, dioxano o sus mezclas en cualquier proporción. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (II), que comprende el tratamiento del compuesto de fórmula (III) con 1-metilpiperazina: la ciclización del compuesto de fórmula (VI) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción: 35 en el que X es halógeno, preferentemente Cl o Br. ES 2 367 976 T3 El compuesto de fórmula (II) puede obtenerse preferentemente disolviendo el compuesto de fórmula (III) en un , o ; disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por haluros alquilos, cetonas alifáticas inferiores, y éteres, seguido por la adición de una base y 1-metilpiperazina y recuperando el compuesto deseado a partir de la mezcla de reacción, o ciclizando el compuesto de fórmula (VI) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas en cualquier proporción. La reacción de ciclización mencionada anteriormente puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de benceno, tolueno, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, THF, dioxano o sus mezclas en cualquier proporción. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), en el 10 que el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (II), en el que X es halógeno, preferentemente Cl o Br. La reacción anterior puede llevarse a cabo opcionalmente en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por agua, metanol, etanol, isopropanol, t-C4H9OH, glicol, éter monometilo etilenglicol, o sus mezclas. Además, puede llevarse a cabo opcionalmente añadiendo una base, tal como un alcóxido metal alcalino, un metal alcalino o un hidruro metálico alcalinotérreo, una amina, un derivado metálico amínico, un hidróxido, un carbonato, 20 un bicarbonato o una mezcla suya en cualquier proporción,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I): que comprende la etapa de conversión de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por los compuestos de fórmulas (II), (III) y (IV): 10 en las que X es halógeno, ES 2 367 976 T3 en una o más etapas, para proporcionar el compuesto de fórmula (I). 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es Cl o Br. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que se obtiene el compuesto de fórmula (IV), mediante la ciclización del compuesto de fórmula (V) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas: mediante la halogenación del compuesto de fórmula (X) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas: 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que se obtiene el compuesto de fórmula (IV) tratando el compuesto de fórmula (V) con POX3, PX3, PX5 o sus mezclas a 50-120°C, o tratando el compuesto de fórmula (X) con POX3, PX3, PX5 o sus mezclas a 50-120°C. 18 , o . 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que sigue al tratamiento el vertido de la mezcla de reacción en agua, hielo o sus mezclas y la recuperación del precipitado para obtener el compuesto de fórmula (IV). 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la reacción de ciclización o la reacción 5 de halogenación se lleva a cabo en presencia de benceno, tolueno, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2, THF, dioxano o sus mezclas. ES 2 367 976 T3 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula (III) se obtiene mediante clorosulfonación del compuesto de fórmula (IV) en presencia de ácido clorosulfónico: 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula (III) se obtiene mediante ciclización del compuesto de fórmula (V) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas, seguido por la clorosulfonación en presencia del ácido clorosulfónico sin purificar el producto intermedio. 9. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula (III) se obtiene mediante la ciclización del compuesto de fórmula (VII) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas: mediante halogenación del compuesto de fórmula (VIII) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas: 10. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (III) se obtiene tratando el compuesto de fórmula (IV) con ácido clorosulfónico a 0-50°C. 11. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (III) se obtiene calentando el compuesto de fórmula (VII) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas a 50-120°C, o calentando el compuesto de fórmula (VIII) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas a 50-120°C. 35 12. Procedimiento según la reivindicación 9 u 11, en el que la reacción de ciclización o la reacción de halogenación se lleva a cabo en presencia de benceno, tolueno, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, THF, dioxano o sus mezclas. 13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene 19 , o tratando el compuesto de fórmula (III) con 1-metilpiperazina; 14. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene ciclizando el compuesto de fórmula (VI) en presencia de POX3, PX3, PX5 o sus mezclas: 15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el compuesto de fórmula (II), se obtiene tratando el compuesto de fórmula (III) con 1-metilpiperazina en presencia de un agente de eliminación de ácido. 10 16. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene calentando el compuesto de fórmula (VI) en presencia de POX3, PX3, PX o sus mezclas en cualquier proporción a 50-120ºC. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el tratamiento es seguido por el vertido de la mezcla de reacción en agua, hielo o sus mezclas y la recuperación del precipitado. 18. Procedimiento según la reivindicación 16 ó 17, en el que la ciclización se lleva a cabo en presencia de benceno, tolueno, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, THF, dioxano o sus mezclas. 19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el compuesto de fórmula (I) se 20 obtiene haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) para proporcionar el compuesto de fórmula (I) 20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de entre agua, metanol, etanol, isopropanol, t-C4H9OH, glicol, éter monometilo de etilenglicol y sus mezclas. 21. Procedimiento según la reivindicación 19 ó 20, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base o de un ácido. 22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que la base se selecciona de entre alcóxidos metálicos alcalinos, 30 hidruros metálicos alcalinos, hidruros metálicos alcalinotérreos, aminas, derivados metálicos de amina, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, y sus mezclas. ES 2 367 976 T3 23. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que el ácido es seleccionado de entre el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico o sus mezclas. 24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que comprende además la transformación del compuesto de fórmula (I) en un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es el citrato de sildenafilo. 26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que la transformación del compuesto de fórmula (I) en citrato de sildenafilo se obtiene poniendo en contacto el compuesto de fórmula (I) con ácido cítrico en un disolvente apropiado, 5 preferentemente metanol. 27. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I), o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, que incluye la etapa de preparación del compuesto de fórmula (I) o del solvato o sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo según el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26. 28. Compuesto de fórmula (III): en la que X es Cl o Br. ES 2 367 976 T3 21