COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE SIMVASTATINA Y EZETIMIBA.

Composición farmacéutica que comprende simvastatina y ezetimiba, en la que no están incluidos antioxidantes

Composición farmacéutica que comprende simvastatina y ezetimiba.

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y en particular a nuevas formas de dosificación de medicamentos que contienen como principios activos simvastatina y ezetimiba, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas están caracterizadas porque no son utilizadas en las mismas antioxidantes y/o es sustancialmente reducido el contacto de las composiciones con el oxígeno, tal como mediante el revestimiento de la composición o proporcionando el medicamento en un ambiente que presenta un contenido esencialmente reducido de oxígeno o humedad, respectivamente.

Los niveles de colesterol plasmático o sanguíneo elevados o hipercolesterolemia representan un patrón de enfermedad común de manera preliminar en los países acomodados del hemisferio occidental. El colesterol puede provocar un "endurecimiento de las arterias" de manera que las arterias resultan estrechadas y el flujo sanguíneo al corazón es aminorado o incluso bloqueado con la consecuencia de que el suministro de oxígeno a los órganos resulta restringido. La hipercolesterolemia ha sido implicada en la aterosclerosis, ataque cardíaco, e ictus y es una de las diversas afecciones que pueden conducir a la enfermedad arterial coronaria, que es la causa principal de muerte en los Estados Unidos, que asciende a aproximadamente 600.000 muertes anuales. El grupo de riesgo comprende obesos, fumadores, los que presentan una dieta insuficiente (por ejemplo, una rica en grasas saturadas), los que realizan ejercicio inadecuado y que padecen estrés. Para dichos individuos de riesgo, así como los que se ha demostrado y descubierto que presentan niveles de colesterol en plasma excesivamente elevados, se ha propuesto una variedad de tratamientos, por ejemplo, cambios en la dieta y hábitos, ejercicio aumentado, etc. Sin embargo dichos tratamientos no resultan siempre fáciles de acatar y existen asimismo tratamientos medicinales que han resultado eficaces en la reducción de los niveles de colesterol plasmático.

Los compuestos comúnmente utilizados para el tratamiento o la prevención de los niveles de colesterol elevados en los individuos son las estatinas, tal como la fluvastatina, la simvastatina y la lovastatina. De entre el grupo de las estatinas, particularmente la simvastatina presentó unos buenos resultados en el tratamiento de las afecciones caracterizadas por unos niveles de colesterol elevados. Dicho compuesto presenta la fórmula de estructura siguiente (I):

mientras los procedimientos para su preparación son dados a conocer en por ejemplo los documentos EP 0 033 538, EP 0 351 918, y EP 0 299 656. La simvastatina ejerce efecto reductor del colesterol inhibiendo la conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) en mevalonato, una etapa temprana en la ruta biosintética del colesterol. Además, la simvastatina reduce la cantidad de las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) y triglicéridos (TG) y aumenta el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C), y puede así contrarrestar enfermedades como la aterosclerosis. La simvastatina está comercializada a nivel mundial y vendida bajo el nombre comercial ZOCOR®. Los comprimidos de ZOCOR® contienen simvastatina, lactosa anhidra, celulosa microcristalina (portadores), almidón de maíz pregelatinizado (desintegrante), estearato magnésico (lubricante), hidroxianisol butilado (BHA), monohidrato de ácido cítrico y ácido ascórbico (antioxidantes).

Se ha propuesto asimismo la utilización de otros compuestos que presentan un modo de acción diferente con respecto a una reducción de los niveles de colesterol sanguíneo. La ezetimiba, que se ha dado a conocer en el documento EP 0 720 599 e identificado mediante la fórmula de estructura (II):

es un compuesto de dicho tipo. El mecanismo de inhibición de absorción y resorción del colesterol de la ezetimiba implica las excreciones aumentadas de colesterol y sus metabolitos generados intestinalmente con las heces. Este efecto comporta unos niveles de colesterol corporal reducidos, una síntesis del colesterol aumentada, y una síntesis de los triglicéridos disminuida. La síntesis de colesterol aumentada proporciona inicialmente el mantenimiento de los niveles de colesterol en la circulación, los niveles que disminuye finalmente a medida que continúa la inhibición de la absorción y la resorción del colesterol. El efecto global de la acción del fármaco es la disminución de los niveles de colesterol en la circulación y los tejidos corporales. En los EEUU es comercializado bajo el nombre comercial ZETIA®. Las formas polimórficas de esta ezetimiba son por ejemplo descritas en el documento WO 2005/009955.

Con el fin de proporcionar una medicación mejorada, la técnica consideró productos de combinación, tales como por ejemplo una combinación de la ezetimiba y la simvastatina, que es comercializada por ejemplo en los EEUU bajo el nombre comercial VYTORIN®. Los comprimidos de VYTORIN® disponibles comercialmente contienen ezetimiba, simvastatina, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina (portadores), hidroxipropil metilcelulosa (aglutinante), croscarmelosa sódica (desintegrante), estearato magnésico (lubricante), hidroxianisol butilado (BHA), monohidrato de ácido cítrico y galato de propilo (antioxidantes). De momento, las combinaciones que comprenden 10 mg de ezetimiba y 10, 20, 40 y 80 mg de simvastatina, respectivamente, están comercializadas. Dicho medicamento de combinación se ha demostrado que resulta eficaz en el tratamiento y/o la prevención de la aterosclerosis y las afecciones relacionadas.

Se ha dado a conocer una composición farmacéutica que comprende ezetimiba y simvastatina por ejemplo en el documento WO 2004/010993. La composición comprende además agentes estabilizantes/agentes antioxidativos tal como hidroxianisol butilado (BHA), 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol (BHT), galato de propilo, ácido ascórbico, ácido cítrico, edentato disódico y metabisulfito de calcio.

Las sustancias activas son normalmente susceptibles a las influencias medioambientales, tales como temperatura de almacenamiento, humedad, luz, (por ejemplo luz ultravioleta) y gases, presentes en el medioambiente, tales como el oxígeno y el dióxido de carbono. Un factor importante es asimismo el pH, es decir, la presencia de sustancias, que presentan influencias en la acidez y la alcalinidad del medioambiente (por ejemplo, ácidos, álcalis, sales, óxidos metálicos), y la reactividad del medio ambiente o la sustancia activa (radicales libres, metales pesados), etc.. Asimismo los excipientes contenidos en las composiciones farmacéuticas pueden ser una fuente de impurezas y/u oxidantes o metales (por ejemplo impurezas presentes) y pueden estar implicados en la incidencia de una especie oxidativa móvil, tales como radicales peroxilo, radicales hidroxilo y superóxido (oxígeno singlete). Esto depende de la potencia del enlace de hidrógeno de los excipientes y si son buenos sitios donadores de electrones (por ejemplo aminas). Las impurezas de peróxido están habitualmente presentes en los excipientes poliméricos y son una fuente principal de oxidación en las formulaciones farmacéuticas (Waterman, K.C., et al, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).

Con el fin de prevenir la degradación y/u otras reacciones químicas indeseadas, tales como las reacciones de oxidación, la incorporación de los estabilizantes/antioxidantes resulta normalmente ineluctable. Específicamente, para las preparaciones que contienen ezetimiba y/o simvastatina son comúnmente utilizados los antioxidantes para estabilizar dichas composiciones. Debido a sus buenas propiedades antioxidativas, el BHA y el BHT son los antioxidantes preferidos utilizados a este respecto. No obstante, la utilización de ambos compuestos implica deficiencias críticas. El BHA es absorbido a través de la piel, almacenado en tejidos corporales y se ha demostrado su perjuicio en altas concentraciones. El BHT se describe como pernicioso cuando es ingerido, inhalado o absorbido a través de la piel. Dicho compuesto provoca irritación dérmica y ocular y resulta irritante para las membranas mucosas y el tracto respiratorio superior. Los efectos descritos pueden variar de la irritación leve a la destrucción grave...

1. Composición farmacéutica que comprende simvastatina y ezetimiba, en la que no están incluidos antioxidantes.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende simvastatina y ezetimiba, en la que el contacto entre la composición farmacéutica y el oxígeno es reducida de manera que se garantiza la degradación mínima de los dos compuestos activos.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el contacto entre la composición y el oxígeno es reducido proporcionando durante su preparación y/o en el embalaje una atmósfera con un contenido en oxígeno reducido.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el contacto entre la composición farmacéutica y el oxígeno atmosférico es reducido proporcionando durante su preparación y/o en el embalaje una atmósfera de gas inerte.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el contacto entre la composición farmacéutica y el oxígeno atmosférico es reducido mediante absorbentes.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el contacto entre la composición farmacéutica y el oxígeno atmosférico es reducido mediante un revestimiento de la composición.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el revestimiento está basado en carboximetilcelulosa sódica (NaCMC).

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el revestimiento está basado en alcohol polivinílico (PVA).

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, preparada mediante un procedimiento de granulación por vía húmeda.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está en una forma de dosificación sólida seleccionada de entre el grupo constituido por comprimidos, cápsulas, sobres, pastillas, polvos, píldoras y gránulos.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene además un excipiente seleccionado de entre el grupo constituido por diluyentes, agentes aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, edulcorantes, deslizantes, aromatizantes y agentes colorantes.

12. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la aterosclerosis y/o a la reducción de los niveles de colesterol plasmático.