COMPOSICION DE DESINTEGRACION ORAL DE OLANZAPINA O DONEPEZILO.

Composición farmacéutica de desintegración oral que comprende:

(a) olanzapina o donepezilo o una sal o solvato de estos como ingrediente activo,

(b)manitol, y

(c)silicato cálcico

Composición de desintegración oral de olamzapina o donepezilo.

La presente invención se refiere a una composición de desintegración oral, en particular en forma de comprimidos, que comprende olanzapina o donepezilo, y a un procedimiento de preparación de dicha composición.

Las formas de dosis de desintegración oral están adquiriendo una importancia creciente en el ámbito de un mejor cumplimiento por parte del paciente en comparación con las formas de dosis convencionales sólidas tales como las cápsulas y comprimidos de administración oral, que son los utilizados más comúnmente. En particular, los pacientes pediátricos y geriátricos frecuentemente experimentan dificultades tragando formas de dosis sólidas. Además, las formas de dosis sólidas convencionales no son adecuadas para los pacientes encamados o que viajan, que pueden no tener acceso a agua. Así, los comprimidos de dispersión oral representan una alternativa para dichos pacientes y resultan en un mejor cumplimiento de las terapias farmacéuticas recomendadas.

En consecuencia, se han desarrollado múltiples procedimientos que permiten la preparación de composiciones que se desintegran rápidamente en la cavidad oral. Estas tecnologías comprenden el secado por pulverización, liofilización, formación de hilo, compresión directa, granulación en seco y granulación húmeda. Sin embargo, todos estos procedimientos tienen sus limitaciones.

La técnica de secado por pulverización implica pulverizar el fármaco y los excipientes en una cámara mantenida a una temperatura elevada. Como consecuencia, este procedimiento no es adecuado para aplicaciones con fármacos termolábiles. Además, el procedimiento de secado por pulverización es poco productivo y es muy caro.

El liofilizado a gran escala se ha encontrado que no es muy efectivo. Además, es un procedimiento que lleva tiempo. Los comprimidos ZyDis® preparados con este procedimiento son tan frágiles que la formación del material de la matriz se ha de realizar en un recipiente específico. Las comprimidos producidos con este procedimiento requieren un tipo especial de empaquetado y una manipulación cuidadosa durante su despacho y administración a los pacientes, ya que son susceptibles de romperse.

La técnica de formación de hilo comprende comprimir micropartículas del fármaco y una clase de matriz de sacárido fibroso en forma de algodón de azúcar, tal como sacarosa, dextrosa, lactosa y fructosa. También es conocida como procedimiento de "Flash Dose" "dosis instantánea" (Fuisz) y requiere equipo especial para la producción de la matriz específica, que es sensible a la humedad y generalmente resulta en comprimidos de elevada friabilidad.

La técnica de granulación húmeda genera núcleos de elevada dureza que dificultan obtener comprimidos de rápida disolución y desintegración. Además, los comprimidos preparados de este modo producen una dispersión áspera en la cavidad oral que conduce a un bajo cumplimiento por el paciente. La utilización de disolventes y la etapa de secado adicional requerida en este procedimiento pueden producir cambios en la forma polimórfica o pseudopolimórfica del fármaco o su degradación.

La técnica de compresión directa utiliza excipientes directamente comprimibles y es la más comúnmente utilizada en la preparación de comprimidos de rápida desintegración. Sin embargo, los excipientes comprimibles directamente no solamente son más bien caros, sino también son de naturaleza muy áspera y granular produciendo una dispersión áspera en la boca y en consecuencia un cumplimiento reducido por el paciente. La utilización de este procedimiento también hace muy difícil la preparación de comprimidos de desintegración rápida con ingredientes activos de baja densidad en bulto y malas propiedades de flujo, tales como la olanzapina y el donepezilo.

Finalmente, muchos de estos procedimientos han demostrado tener éxito solamente con fármacos específicos y frecuentemente no son transferibles a otros ingredientes activos.

En el estado de la técnica se han descrito comprimidos específicos de desintegración oral para múltiples ingredientes activos.

Los comprimidos de desintegración oral que comprenden olanzapina son conocidos y se venden bajo la marca registrada Zyprexa® VeloTab^TM. Se preparan mediante un procedimiento de liofilizado, como se describe, por ejemplo, en EP 435 684 A1.

El documento WO 03/103629 describe comprimidos de desintegración oral que comprenden cantidades específicas de ingrediente activo con una distribución de tamaño de partícula, manitol secado por pulverización, celulosa microcristalina de tamaño medio de partícula específico y distribución de tamaño específica, croscaramelosa sódica. Los comprimidos se preparan mediante un procedimiento de compresión directa que requiere excipientes, en particular un diluyente tal como manitol secado por pulverización de elevada compresibilidad.

El documento EP 1 323 417 da a conocer comprimidos que se desintegran rápidamente en la cavidad oral y comprende el fármaco, diluyente y sacárido, con un punto de fusión inferior al del fármaco y el diluyente. Las comprimidos se preparan fundiendo y a continuación solidificando el sacárido con lo que se forman puentes entre el fármaco y el diluyente. Sin embargo, la etapa de calentamiento para fundir el sacárido requiere energía y puede conducir a la degradación de los componentes del comprimido y en particular del fármaco. Tal degradación generalmente es muy indeseable en el caso de comprimidos para el consumo humano.

El documento WO 03/086361 da a conocer formas de dosis de composiciones orales de dispersión rápida que comprenden olanzapina u ondansetrón que se preparan mediante granulación húmeda o compresión directa. La formulación generalmente también comprende un relleno, tal como celulosa microcristalina. Sin embargo, dicho relleno produce, al desintegrarse la composición, a partículas ásperas y en consecuencia una sensación negativa para el paciente.

El documento EP 1 120 109 A2 da a conocer formas de dosis de desintegración rápida de elevada porosidad producidas a partir de polímeros extrudidos por vapor. Tales polímeros son, en particular, almidón de elevado contenido en amilasa o productos derivados del mismo. Sin embargo, es desventajoso que la preparación de estos polímeros específicos requiera un equipamiento y procedimientos especiales.

El documento EP 1 260 215 A1 describe comprimidos de rápida desintegración que se preparan mediante el mezclado del ingrediente activo con un sacárido y alcohol polivinílico. El ingrediente activo se mezcla con el sacárido y la mezcla resultante se amasa con aguan que comprende alcohol polivinílico disuelto en la misma o en un disolvente orgánico y se somete moldeo por compresión. El procedimiento, sin embargo, generalmente implica la utilización de alcoholes como disolventes, lo que puede resultar en la conversión de los polimorfos o en la generación de impurezas.

En vista de las deficiencias de los comprimidos según la técnica anterior, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición de desintegración oral que comprende olanzapina o donepezilo, que se desintegra rápidamente sin dejar la sensación desagradable de una dispersión áspera en la boca y que sea poco deleznable haciéndolas adecuadas para los procesos de empaquetamiento y almacenamiento normales. Además, es un objetivo de la presente invención que esta composición se pueda preparar de un modo simple y coste-efectivo sin la necesidad de que el ingrediente activo se ponga en contacto con disolventes tales como el agua o sea sometido a temperaturas elevadas.

Sorprendentemente estos objetivos se logran con la composición de desintegración oral según las reivindicaciones 1 a 10. La invención se refiere también al procedimiento según las reivindicaciones 11 a 12 y a los comprimidos según la reivindicación 13.

La composición farmacéutica de desintegración oral según la presente invención comprende

a) olanzapina o donepezilo o una sal o solvato de los mismos como ingrediente activo,

b) manitol, y

c) silicato cálcico.

El término "de desintegración oral" se refiere a que la composición se desintegra o dispersa en 90 segundos según se mide mediante el ensayo de desintegración in vitro descrito en Ph. Eur. Capítulo 2.9.1. ensayo A, página 4683, suplemento 4.8 07/2004.

La composición según la presente invención se desintegra...

1. Composición farmacéutica de desintegración oral que comprende:

2. Composición según la reivindicación 1, que comprende clorhidrato de donepezilo como ingrediente activo.

3. Composición según la reivindicación 1, que comprende 1 a 20, preferentemente 3 a 15 y más preferentemente 5 a 10% en peso de olanzapina, una sal o un solvato de la misma.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende 1 a 20, preferentemente 2 a 15 y todavía más preferentemente 3 a 10% en peso de donepezilo, una sal o un solvato del mismo.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende 30 a 90, preferentemente 40 a 80, más preferentemente 50 a 70 y todavía más preferentemente 50 a 65% en peso de manitol.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende 5 a 40, preferentemente 10 y el 30, más preferentemente 12 a 25 y todavía más preferentemente 12 a 20% en peso de silicato cálcico.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende gránulos que comprenden manitol (b).

8. Composición según la reivindicación 7, en la que el ingrediente activo (a) y el silicato cálcico (c) se encuentran en el exterior de los gránulos.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está en forma de comprimido.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende asimismo crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución o una mezcla de los mismos como desintegrantes.

11. Procedimiento destinado a la preparación de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende:

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que en la etapa (iii) la mezcla se comprime en comprimidos.

13. Comprimidos que se pueden obtener mediante el procedimiento según la reivindicación 12.