SALES Y MODIFICACIONES CRISTALINAS DE LAS MISMAS.

Una sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)­ urea con ácido bencenosulfónico

La presente invención se refiere a sales de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea y a formas cristalinas de la misma. Se proporcionan también procedimientos para la preparación de la misma, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y a los usos de los mismos en un tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos.

La 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea puede representarse mediante la siguiente fórmula

**(Ver fórmula)**

y se conoce a partir del documento WO2004/026843, cuya divulgación completa se incorpora por referencia, y puede sintetizarse como se describe en el mismo. La presente invención se refiere a sales nuevas y mejoradas del compuesto de fórmula I conocido. Los compuestos de la fórmula I incluyen formas racémicas o enantioméricas. Es particularmente preferido, de acuerdo con la presente invención, el enantiómero S de fórmula I como se representa mediante la fórmula Ia:

**(Ver fórmula)**

La base libre de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin3-il)-urea muestra una baja solubilidad en medios acuosos, que hace difícil formular la 1-(220 fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea en las composiciones farmacéuticas, en particular, por ejemplo, para formulaciones de alta dosis o intravenosas (IV). De acuerdo con la presente invención, ahora se ha descubierto sorprendentemente que las dificultades en la formulación de la base libre pueden superarse

con los compuestos de la presente invención. Se ha descubierto que, inesperadamente, las sales del compuesto de fórmula I con ácido bencenosulfónico poseen propiedades farmacocinéticas particularmente beneficiosas y se ha encontrado adicionalmente que poseen una combinación única de propiedades de formulación favorables, que les hacen particularmente adecuadas para la preparación de composiciones farmacéuticas de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea adaptadas para administración sistémica.

Adicionalmente, se ha descubierto sorprendentemente, de acuerdo con la presente invención, que en ciertas condiciones las formas cristalinas pueden obtenerse a partir de la sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea. Dichas formas cristalinas muestran una estabilidad y pureza mejoradas y, de esta manera, por ejemplo, son más fáciles de manipular en la planta. Las formas cristalinas de 1-(2-fluoro-fenil)3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, preferentemente, son básicamente puras. El término básicamente puro de acuerdo con la presente invención significa que la suma de sustancias relacionadas es menor del 1%, preferentemente menor del 0,75%, más preferentemente menor del 0,5% y que los disolventes residuales y el agua son menores del 1%, preferentemente menores del 0,75%, más preferentemente menores del 0,5% y aún más preferentemente menores del 0,25% en peso.

De acuerdo con la presente invención se ha descubierto también, sorprendentemente, que el besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea cristalino puede recuperarse como un hidrato. Por consiguiente, en una realización preferida, la forma cristalina de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea está hidratada, particularmente preferentemente es el monohidrato. En otra realización preferida la forma cristalina de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea no está hidratada, es decir, es un anhidrato. El anhidrato puede prepararse, por ejemplo, por deshidratación del monohidrato en las condiciones adecuadas. El hidrato, tal como por ejemplo, el monohidrato de la sal besilato del compuesto I, muestra propiedades de solubilidad particularmente buenas en medio acuoso, abriendo de esta manera nuevas posibilidades para una formulación mejorada de composiciones farmacéuticas para compuestos de fórmula I, tales como, por ejemplo, formulaciones de alta dosis o formulación IV.

La forma polimórfica de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con la presente invención típicamente se deshidrata a aproximadamente 115ºC (comienzo, pico ancho) cuando se analiza por calorimetría de exploración diferencial a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min. Sin embargo, se entiende que los puntos de fusión dependen, por ejemplo, de las condiciones en las que se miden o, por ejemplo, de la pureza de la muestra y, de esta manera, pueden variar. Esto corresponde a aproximadamente un 3,2% en peso de pérdida a aproximadamente 130ºC cuando se analiza por análisis termogravimétrico a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min. La forma polimórfica de la sal besilato anhidrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea puede caracterizarse por una temperatura de comienzo de fusión de aproximadamente 170 a 175ºC, preferentemente de aproximadamente 173ºC. Los puntos de fusión se determinan mediante un termograma de DSC usando un TA DSC Q1000. DSC (“calorimetría de exploración diferencial”). Usando esta técnica, la temperatura de fusión de las formas polimórficas puede medirse calentando las muestras hasta que se detecta una reacción térmica, es decir, endotérmica, mediante sensores ultrasensibles. Los puntos de fusión indicados en este texto se determinan usando un aparato TA DSC Q1000, midiéndose aproximadamente de 1 a 3 mg de cada muestra en un crisol de aluminio con una tapa, en una atmósfera de nitrógeno, a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min (empezando a 30ºC).

La Figura 1 muestra que el diagrama de difracción de rayos X de la sal besilato monohidrato cristalina de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea. En el diagrama de rayos X, el ángulo de difracción 2theta se representa en el eje horizontal (eje x) y la intensidad de pico en el vertical (eje y). Los patrones de difracción de rayos X en polvo se miden en un difractómero Bruker D8 Discover con una fuente de radiación Cu K (radiación K1, longitud de onda  = 1,54056 Angström). Por consiguiente, se proporciona una forma cristalina de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea en la que dicha forma cristalina está caracterizada por al menos uno de los siguientes picos de difracción, a ángulos de difracción 2theta ( 0,5º): 7,5, 9,5, 11,9, 12,1, 15,4, 16,3, 17,1, 19,0, 19,4, 20,6, 21,3, 22,1, 22,5, 23,1, 23,6, 24,2, 24,7, 25,8, 26,8, 27,8, 29,2, 29,7, 30,5, 32,0, 32,3, 36,4, 37,3. Como apreciará un experto en la materia, las intensidades relativas de las difracciones pueden variar dependiendo, por ejemplo, de la preparación de la muestra o del instrumento usado, y también algunos de los picos anteriores no siempre pueden ser detectables. De esta manera, en una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye un pico característico a un ángulo de difracción 2theta de 7,5ºC. En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, que tiene un patrón de difracción

de rayos X en polvo que incluye un pico o picos característicos adicionales, a un ángulo de difracción 2theta de 21,3º y/o 23,1º. La Figura 6 muestra el diagrama de difracción de rayos X de la sal besilato cristalina, anhidra, de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea. Por consiguiente, se proporciona una forma cristalina de la sal besilato, anhidra, de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, en la que dicha forma cristalina está caracterizada por al menos uno de los siguientes picos de difracción, a ángulos de difracción 2theta ( 0,5º): 5,8, 10,3, 11,8, 12,0, 13,5, 14,5, 16,1, 16,7, 17,4, 18,2, 19,0, 19,7, 20,2, 20,6, 21,1, 21,6, 22,1, 22,7, 23,7, 24,8, 25,1, 25,7, 26,8, 28,3, 30,7, 33,2, 35,0, 35,5, 39,0, 39,2. Como apreciará la persona experta en la materia, las intensidades relativas...

1. Una sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea con ácido bencenosulfónico.

2. La sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea con ácido bencenosulfónico de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma cristalina.

3. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es besilato monohidrato cristalino de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea.

4. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es besilato cristalino anhidro de 1-(2fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea.

5. Una sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en la que dicha forma cristalina tiene, al menos, una posición del pico del patrón de rayos X a un ángulo de difracción 2theta de 7,5º0,5º o 21,3º0,5º o 23,1º0,5º.

6. Una sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en la que dicha forma cristalina tiene, al menos, una posición del pico del patrón de rayos X a un ángulo de difracción 2theta de 25,1º0,5º o 14,5º0,5º o 22,7º0,5º o 22,1º0,5º o 20,2º0,5º o 23,7º0,5º.

7. Un procedimiento para la preparación de una sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea con ácido bencenosulfónico y recuperar de la mezcla de reacción la sal resultante.

8. Un procedimiento para la preparación de una sal besilato cristalina de 1-(2-fluoro-fenil)3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 6, que comprende convertir apropiadamente la base libre de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de una solución en la sal besilato cristalina de la misma, en condiciones que inducen la cristalización.

9. El procedimiento para la preparación de una sal besilato cristalina de 1-(2-fluoro-fenil)-3(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende las etapas de disolver 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea y ácido bencenosulfónico en un disolvente apropiado, opcionalmente sembrar la solución con sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea y cristalizar la sal besilato en un mal disolvente, tal como acetato de etilo o t-butil metil éter.

10. Un procedimiento para la preparación de una sal besilato cristalina de 1-(2-fluoro-fenil)3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con las

reivindicaciones 2 a 6, que comprende la etapa de cristalización o re-cristalización de una sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea en una solución que comprende acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o t-butil metil éter.

11. Una composición farmacéutica que comprende una sal besilato o una forma cristalina 5 de una sal besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que es una composición farmacéutica de alta dosis que comprende, al menos, 50 mg de una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que es una composición farmacéutica para aplicación intravenosa, que comprende una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

14. Una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección por un patógeno.

15. Una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en medicina.

16. Uso de una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato de acuerdo con las

20 reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por un patógeno.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que el patógeno es un virus.

18. El uso de la reivindicación 16, en el que el patógeno es VSR.