Un compuesto que tiene la fórmula I o sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo;

en el que --- es un doble enlace; A es N o CH; R 1 está ausente; L 1 es -C(O)-; R 2 es -R e ; R 3 es -CH2-R e ; cada R e es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, - CO2R r , -OC(O)R r , -C(O)NR r R s , -C(O)R r , -S(O)R t , -S(O)2R t , -R t , - C(NOR r )R s , -NR r -C(O)NR r R s , -NH-C(NH2)=NH, -NR t C(NH2)=NH, -NH- C(NH2)=NR t , -NH-C(NHR t )=NH, -NR r S(O)2R t , -NR r S(O)2R t , - NR r S(O)2NR r R s , -N3, -C(NR r V)=NV, -N(V)C(R r )=NV, -X 2 C(NOR r )R s , - X 2 C(NR r Y)=NV, -X2N(Y)C(R r )=NV, -X 2 NR r R s , -X 2 SR r , -X 2 CN, -X 2 NO2, - X 2 CO2R r , -X 2 OC(O)R r , -X 2 CONR r R s , -X 2 C(O)R r , -X 2 OC(O)NR r R s , - X 2 NR s C(O)R r , -X 2 NR s C(O)2R t , -X 2 NR r C(O)NR r R s , -X 2 NH-C(NH2)=NH, - X 2 NR t C(NH2)=NH, -X 2 NH-C(NH2)=NR t , -X 2 NH-C(NHR t )=NH, -X 2 S(O)R t , - X 2 S(O)2R t , -X 2 NR r S(O)2Rt, -X 2 S(O)2NR r R s , -X 2 N3, -OR r , -SR r , -NR r R s , - NR s C(O)R r , -NR 5 C(O)2R t , -S(O)2R t , -S(O)2NR r R s , -X 2 OR r , -O-X 2 OR r , - X 2 NR r R s , -O-X 2 NR r R s y -NR s -X2CO2R r , donde cualquiera de dos sustituyentes situados en átomos adyacentes en R e pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; X 2 es alquileno C1-8, heteroalquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, arileno o heteroarileno; y cada uno de R r y R s se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo u opcionalmente, cuando R r y R s se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos más como miembros en el anillo, seleccionados entre N, O o S y donde cada R 1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2- 8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo, V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -R t , -CN, -CO2R r y -NO2, y cada uno de X 2 , R r , R S y R t está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -OR u , - OC(O)NHR u , -OC(O)N(R u )2, -SH, -SR u , -S(O)R u , -S(O)2R u , -SO2NH2, - S(O)2NHR u , -S(O)2N(R u )2, -NHS(O)2R u , -NR u S(O)2R u , -C(O)NH2, - C(O)NHR u , -C(O)N(R u )2, -C(O)R u , -NHC(O)R u , -NR u C(O)R u , -NHC (O)NH2, -NR u C(O)NH2, -NR u C(O)NHR u , -NHC(O)NHR u , -NR u C(O)N(R u )2, - NHC(O)N(R u )2, -CO2H, -CO2R u , -NHCO2R u , -NR u CO2R u , -CN, -NO2, -NH2, -NHR u , -N(R u )2, -NR u S(O)NH2 y -NR u S(O)2NHR u , donde cada uno de R u es independientemente un alquilo C1-6 sin sustituir; y cada uno de los vértices a, b, c y d del anillo en la fórmula I es N, C(H) o C(R 4 ), donde R 4 en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxi C1-8 y haloalcoxi C1-8 y opcionalmente cualquiera de dos sustituyentes R 4 situados en vértices en el anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5a6miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos miembros en el anillo seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; con la condición de que en R 3 , R e sea un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -CO2R r , -OC(O)R r , - C(O)NR r R s , -C(O)R r , -S(O)R t , -S(O)2R t , -R t , -C(NOR r )R s , -NR r -C(O)NR r R s , -NH-C(NH2)=NH, -NR t C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR t , -NH-C(NHR t )=NH, - NR r S(O)2R t , -NR r S(O)2R t , -NR r S(O)2NR r R s , -N3, -C(NR r V)=NV, - N(V)C(R r )=NV, -X 2 C (NOR r )R s , -X 2 C(NR r V)=NV, -X 2 N(V)C(R r )=NV, - X 2 NR r R s , -X 2 SR r , -X 2 CN, -X 2 NO2, -X 2 CO2R r , -X 2 OC(O)R r ,-X 2 CONR r R s , - X 2 C(O)R r , -X 2 OC(O)NR r R s , -X 2 NR s C(O)R r , -X 2 NR s C(O)2R t , - X 2 NR r C(O)NR r R s , -X 2 NH-C(NH2)=NH, -X 2 NR t C(NH2)=NH, -X 2 NH- C(NH2)=NR t , -X 2 NH-C(NHR t )=NH, -X 2 S(O)R t , -X 2 S(O)2R t , -X 2 NR r S (O)2R t , -X 2 S(OhNR r R s , -X 2 N3, -OR r , -SR r , -NR r R s , -NR s C(O)R r , -NR s C(O)2R t , - S(O)2R t , -S(O)2NR r R s , -X 2 OR r , -O-X 2 OR r , -X 2 NR r R s , -O-X 2 NR r R s y -NR s - X 2 CO2R r , donde cualquiera de los dos sustituyentes situados en atomos adyacentes en R e puede combinarse para formar un anillo de 5 a 7 miebros que tiene opcionalmente de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; X 2 es alquileno C1-8, heteroalquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, arileno o heteroarileno; y cada uno de R r y R s se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo, u opcionalmente, cuando R r y R s están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos más como miembros en el anillo seleccionados entre N, O o S y en los que cada R t se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo, V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -R t , -CN, -CO2R r y -NO2 y cada uno de X 2 , R r , R S y R t esta opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -OR u , -OC(O)NHR u , - OC(O)N(R u )2, -SH, -SR u , -S(O)R u , -S(O)2R u , -SO2NH2, -S(O)2NHR u , - S(O)2N(R u )2, -NHS(O)2R u , -NR u S(O)2R u , -C(O)NH2, -C(O)NHR u , - C(O)N(R u )2, -C(O)R u , -NHC(O)R u , -NR u C(O)R u , -NHC (O)NH2, - NR u C(O)NH2, -NR u C(O)NHR u , -NHC(O)NHR u , -NR u C(O)N(R u )2, - NHC(O)N(R u )2, -CO2H, -CO2R u , -NHCO2R u , -NR u CO2R u , -CN, -NO2, -NH2, -NHR u , -N(R u )2, -NR u S(O)NH2 y -NR u S(O)2NHR u , donde cada uno de R u es independientemente un alquilo C1-6 sin sustituir

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y compuestos nuevos que inhiben la unión de la quimiocina SDF-1 (también conocida como la quimiocina CXCL12) o l-TAC (también conocida como CXCL11) al receptor de quimiocinas CCXCKR2. Estos compuestos son útiles en la prevención de la proliferación de células tumorales, formación de tumores, metástasis, enfermedades inflamatorias, tratamiento de la infectividad del VIH y tratamiento de la diferenciación de células madre y trastornos de movilización (véase también, los documentos pendientes junto con la presente USSN 10/912.638 y 11/050.345).

Las quimiocinas son una superfamilia de proteínas pequeñas de tipo citocina que inducen la reorganización citoesquélitca, adhesión firme a células endoteliales y migración direccional y también pueden afectar a la activación y proliferación celular. Las quimiocinas actúan de un modo coordinado con proteínas de superficie celular para dirigir la localización específica de varios subconjuntos de células en sitios anatómicos específicos.

Los esfuerzos de búsqueda anteriores por varios grupos han indicado un papel del receptor de quimiocinas CXCR4 en la metástasis y crecimiento tumoral. Muller, et al., "Involvement of Chemokine Receptors in Breast Cancer Metastasis," Nature, 410: 50-56 (2001) demostraron que las células de tumor de mama usan mecanismos mediados por quimiocinas, tales como los que regulan el tráfico de leucocitos, durante el proceso de metástasis. Las células tumorales expresan un patrón distinto, no aleatorio de receptores de quimiocinas funcionalmente activos. La señalización a través de CXCR4 media la polimerización de actina y la formación de pseudópodos en células de cáncer de mama e inducen respuestas quimiotácticas e invasivas. Adicionalmente, los órganos que representan los sitios principales de metástasis de cáncer de mama (tales como los nódulos linfáticos, médula ósea y pulmones) son las fuentes más abundantes de ligandos para el receptor CXCR4.

Usando ratones inmunodeficientes, Muller y colaboradores tuvieron éxito en la reducción de la metástasis de células de cáncer de mama humanas inyectadas, tratando ratones con un anticuerpo que se sabe que se une a CXCR4. Sus hallazgos sugieren que la metástasis de cáncer de mama se podría reducir tratando a un paciente con un antagonista de CXCR4.

Bertolini, et al., "CXCR4 Neutralization, a Novel Therapeutic Approach for Non-Hodgkin's Lymphoma," Cancer Research, 62: 3106-3112 (2002) demostraron una reducción del volumen tumoral así como supervivencia prolongada de ratones inmunodeficientes a los que se les había inyectado células de linfoma humano tratados con anticuerpos anti-CXCR4. Los investigadores interpretaron que sus hallazgos significaban que el volumen tumoral se podría reducir tratando a un paciente con un antagonista de CXCR4.

Estudios más recientes sugieren que otro receptor de quimiocinas, CCXCKR2, también puede ser un candidato potencial en el tratamiento del cáncer. CCXCKR2 se expresa preferencialmente en células transformadas por encima de las células normales, con expresión detectable en varios cánceres humanos. Los estudios in vitro indican que la proliferación de células que expresan CCXCKR2 se puede inhibir por un antagonista de CCXCKR2. Los estudios in vivo en ratones indicaron que los antagonistas de CCXCKR2 pueden inhibir la formación de tumores y el crecimiento tumoral.

La importancia potencial de CCXCKR2 se ilustra por una interpretación alternativa de la reducción del volumen tumoral observada por Bertolini y colaboradores. Esta reducción podría ser claramente el resultado de una eliminación mediada por anticuerpos y no el resultado del anticuerpo antiCXCR4 como se creyó originalmente. En una eliminación mediada por anticuerpos, cualquier anticuerpo que reconozca una proteína en la superficie celular de las células de linfoma tendría el mismo efecto que el atribuido al anticuerpo anti-CXCR4. Desafortunadamente, los estudios de Bertolini y colaboradores no son concluyentes respecto a si la respuesta tumoral observada se debió a la eliminación mediada por anticuerpos o a la interacción con CXCR4.

Sin embargo no se conoce que las células de linfoma usadas por Bertolini y colaboradores expresan tanto CXCR4 como CCXCKR2. SDF-1 es el único ligando para CXCR4. SDF-1 e l-TAC se unen ambos a CCXCKR2. Usando anticuerpo anti-SDF-1, se ha mostrado ahora que los antagonistas de CCXCKR2 son responsables de la reducción en la carga tumoral y un aumento de la tasa de supervivencia. Debido a que SDF-1 es el único ligando para CXCR4, se esperaría que la neutralización de SDF-1 con anticuerpo anti-SDF1 sería equivalente a la neutralización de CXCR4 con anticuerpo anti-CXCR4. Sin embargo, los experimentos usando un anticuerpo anti-SDF-1 demostraron sólo una reducción parcial de la carga tumoral y un aumento de la tasa de supervivencia. Como resultado, CCXCKR2 es la diana probable, ya que la actividad continuada parece deberse a las interacciones del segundo ligando, l-TAC, con CCXCKR2,

Hasta hace poco, se desconocía la posible importancia de CCXCKR2 en la proliferación de células tumorales, crecimiento tumoral y metástasis. Ahora, con evidencia reciente que apunta a la capacidad de determinados antagonistas de CCXCKR2 para prevenir el crecimiento y propagación del cáncer y los patrones de expresión que indican una distribución tisular limitada para el receptor CCXCKR2.

Además, se ha descubierto recientemente que CCXCKR2 puede servir como un correceptor para determinados virus de la inmunodeficiencia humana divergentes genéticamente (VIH) y virus de la inmunodeficiencia de simios (VIS), en particular para el VIH-2-ROD, un aislado X4-trópico (Shimizu, N. et al., J. Virol., (2000) 74: 619-626; Balabanian, K., et al., J. Biol. Chem., en prensa; publicado el 17 de agosto, 2005 como el Manuscrito M508234200).

Además adicionalmente, se ha descrito que SDF-1 tiene un papel en la movilización de células progenitoras hematopoyéticas y células madre y en particular de las células que portan el receptor CXCR4, a tejidos hematopoyéticos específicos que incluyen la médula ósea (Hattori, K., et al., Blood, (2000) 97: 3354-3360; documento WO 2005/000333, cuya presentación se incorporan en el presente documento por referencia). Por ejemplo, se conoce que las células progenitoras CD34+ expresan CXCR4 y requieren SDF1 producido por células estromáticas de médula ósea para inducir quimiotaxis e injertos y que in vitro, SDF-1 es quimiotáctico tanto para células CD34+ como para células madre/progenitoras. SDF-1 también es un inductor de quimiotaxis importante, que realiza la señalización a través del receptor CXCR4, para varios progenitores y células sanguíneas maduras más comprometidos distintos que incluyen linfocitos T y monocitos, pro-y prelinfocitos B y megacariocitos. Como se menciona anteriormente, SDF-1 es el único ligando para el receptor CXCR4. SDF-1 e l-TAC son ambos ligandos para el receptor CCXCKR2. Estudios más recientes sugieren que el receptor CCXCKR2 también puede desempeñar un papel en los procesos de movilización de

células madre. El documento WO 2004/083207 A1 describe derivados de naftiridina y su uso como agentes antibacterianos. En vista de lo anterior, es evidente que los compuestos que son capaces de unirse específicamente a receptores CCXCKR2 pueden ser útiles para tratar enfermedades y otras afecciones biológicas que pueden beneficiarse de dichas interacciones. La presente invención proporciona dichos compuestos junto con composiciones farmacéuticas y métodos relacionados para el tratamiento. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

10 La presente invención proporciona, en un aspecto, compuestos que tienen la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

o sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los diversos grupos (por ejemplo, R1, R2, R3, L1, A, a, b, c y d) se describen en la 15 Descripción Detallada de la Invención.

Los compuestos proporcionados en este documento son útiles para la unión a CCXCKR2 (también denominado como CXCR7), y el tratamiento de que dependen, al menos en parte, de la actividad de CCXCKR2. Por consiguiente, la presente invención proporciona en aspectos adicionales,

20 composiciones que contienen uno o más de los compuestos que se han mencionado anteriormente mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para...

1. Un compuesto que tiene la fórmula I

**(Ver fórmula)**

5 o sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo; en el que ---es un doble enlace; A es N o CH; R1 está ausente; L1 es -C(O)-;

10 R2 es -Re; R3 es -CH2-Re; cada Re es independientemente un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2,

15 CO2Rr, -OC(O)Rr, -C(O)NRrRs, -C(O)Rr, -S(O)Rt, -S(O)2Rt, -Rt, C(NORr)Rs, -NRr-C(O)NRrRs, -NH-C(NH2)=NH, -NRtC(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRt, -NH-C(NHRt)=NH, -NRrS(O)2Rt, -NRrS(O)2Rt, -NRrS(O)2NRrRs, -N3, -C(NRrV)=NV, -N(V)C(Rr)=NV, -X2C(NORr)Rs, X2C(NRrY)=NV, -X2N(Y)C(Rr)=NV, -X2NRrRs, -X2SRr, -X2CN, -X2NO2,

20 X2CO2Rr, -X2OC(O)Rr,-X2CONRrRs, -X2C(O)Rr, -X2OC(O)NRrRs, -X2NRsC(O)Rr, -X2NRsC(O)2Rt, -X2NRrC(O)NRrRs, -X2NH-C(NH2)=NH, X2NRtC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRt, -X2NH-C(NHRt)=NH, -X2S(O)Rt, X2S(O)2Rt, -X2NRrS(O)2Rt, -X2S(O)2NRrRs, -X2N3, -ORr, -SRr, -NRrRs, -NRsC(O)Rr, -NR5C(O)2Rt, -S(O)2Rt, -S(O)2NRrRs, -X2ORr, -O-X2ORr,

25 X2NRrRs, -O-X2NRrRs y -NRs-X2CO2Rr, donde cualquiera de dos sustituyentes situados en átomos adyacentes en Re pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; X2 es alquileno C1-8, heteroalquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, arileno o

30 heteroarileno; y cada uno de Rr y Rs se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo u opcionalmente, cuando Rr y Rs se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos más como miembros en el anillo, seleccionados entre N, O o S y donde cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C28, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo, V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -Rt, -CN, -CO2Rr y -NO2, y cada uno de X2, Rr, RS y Rt está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -ORu, -OC(O)NHRu, -OC(O)N(Ru)2, -SH, -SRu, -S(O)Ru, -S(O)2Ru, -SO2NH2, S(O)2NHRu, -S(O)2N(Ru)2, -NHS(O)2Ru, -NRuS(O)2Ru, -C(O)NH2, C(O)NHRu, -C(O)N(Ru)2, -C(O)Ru, -NHC(O)Ru, -NRuC(O)Ru, -NHC (O)NH2, -NRuC(O)NH2, -NRuC(O)NHRu, -NHC(O)NHRu, -NRuC(O)N(Ru)2, NHC(O)N(Ru)2, -CO2H, -CO2Ru, -NHCO2Ru, -NRuCO2Ru, -CN, -NO2, -NH2, -NHRu, -N(Ru)2, -NRuS(O)NH2 y -NRuS(O)2NHRu, donde cada uno de Ru es independientemente un alquilo C1-6 sin sustituir; y cada uno de los vértices a, b, c y d del anillo en la fórmula I es N, C(H) o C(R4), donde R4 en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxi C1-8 y haloalcoxi C1-8 y opcionalmente cualquiera de dos sustituyentes R4 situados en vértices en el anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5a6miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos miembros en el anillo seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; con la condición de que en R3, Re sea un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -CO2Rr, -OC(O)Rr, C(O)NRrRs, -C(O)Rr, -S(O)Rt, -S(O)2Rt, -Rt, -C(NORr)Rs, -NRr-C(O)NRrRs, -NH-C(NH2)=NH, -NRtC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRt, -NH-C(NHRt)=NH, NRrS(O)2Rt, -NRrS(O)2Rt, -NRrS(O)2NRrRs, -N3, -C(NRrV)=NV, N(V)C(Rr)=NV, -X2C (NORr)Rs, -X2C(NRrV)=NV, -X2N(V)C(Rr)=NV, X2NRrRs, -X2SRr, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rr, -X2OC(O)Rr,-X2CONRrRs, X2C(O)Rr, -X2OC(O)NRrRs, -X2NRsC(O)Rr, -X2NRsC(O)2Rt, X2NRrC(O)NRrRs, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NRtC(NH2)=NH, -X2NHC(NH2)=NRt, -X2NH-C(NHRt)=NH, -X2S(O)Rt, -X2S(O)2Rt, -X2NRrS (O)2Rt, -X2S(OhNRrRs, -X2N3, -ORr, -SRr, -NRrRs, -NRsC(O)Rr, -NRsC(O)2Rt, S(O)2Rt, -S(O)2NRrRs, -X2ORr, -O-X2ORr, -X2NRrRs, -O-X2NRrRs y -NRsX2CO2Rr, donde cualquiera de los dos sustituyentes situados en atomos adyacentes en Re puede combinarse para formar un anillo de 5 a 7 miebros que tiene opcionalmente de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; X2 es alquileno C1-8, heteroalquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, arileno o heteroarileno; y cada uno de Rr y Rs se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo, u opcionalmente, cuando Rr y Rs están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos más como miembros en el anillo seleccionados entre N, O o S y en los que cada Rt se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo, V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -Rt, -CN, -CO2Rr y -NO2 y cada uno de X2, Rr, RS y Rt esta opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -ORu, -OC(O)NHRu, OC(O)N(Ru)2, -SH, -SRu, -S(O)Ru, -S(O)2Ru, -SO2NH2, -S(O)2NHRu,

NHC(O)N(Ru)2, -CO2H, -CO2Ru, -NHCO2Ru, -NRuCO2Ru, -CN, -NO2, -NH2, -NHRu, -N(Ru)2, -NRuS(O)NH2 y -NRuS(O)2NHRu, donde cada uno de Ru es independientemente un alquilo C1-6 sin sustituir.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es CH y preferiblemente, en R2, Re es un anillo piridilo opcionalmente sustituido, donde dicho anillo se selecciona preferiblemente entre:

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que, en R2, Re es un anillo fenilo opcionalmente sustituido y se selecciona preferiblemente entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(a)

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d y R2e se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, 10 halógeno, -CN, -NO2, ORr, -SRr, -NRrRs, -CO2Rr, -C(O)NRrRs, alquilo C18 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-8 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; y cada uno de Rr y Rs se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8 y

15 alquinilo C2-8; y

**(Ver fórmula)**

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que en R3, Re se selecciona

entre:

(a) un grupo piridilo que tiene opcionalmente la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R3a es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -Rt, -CO2Rr, -CONRrRs, -N3, -X2NRrRs, -X2SRr, -X2CN -X2NO2, -X2CO2Rr, -X2CONRrRs -X2C(O)Rr, -X2NRsC(O)Rr, -X2NRsC(O)2Rt, -X2N3, -ORr, -SRr, -NRrRs, -NRsC(O)Rr, NRsC(O)2R', -X2ORry -NRs-X2CO2Rr; y

**(Ver fórmula)**

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

(a) cada uno de los vértices a, b, c y d del anillo es CH; o

(b) cada uno de los vértices a, b, c y d del anillo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en CH o C(R4), donde cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y alcoxi C1-8; o como

alternativa, cualquiera de dos sustituyentes R4 localizados en los vértices del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N y O o

(c) cada uno de los vértices a, c y d del anillo es CH; y el vértice b del anillo es CR4, donde R4 es haloalquilo C1-4; o

(d) cada uno de los vértices a y d del anillo es CH y cada uno de los vértices b y c del anillo es C(R4), donde los sustituyentes R4 se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene dos átomos de oxígeno.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

(a) cada uno de A, a, b, c y d es CH; R2 es fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o se combinan para formar un anillo condensado de 6 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en los miembros del anillo; R3 es un grupo piridilmetilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y ciano; o

(b) cada uno de A, a, b, c y d es CH; R2 es piridilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R3 es un grupo piridilmetilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y ciano; o

(c) cada uno de A, b y c es CH; uno de a o d es CH y el otro es N; R2 es fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R3 es un grupo piridilmetilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y ciano.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

(a) al menos uno de los vértices a, b, c o d del anillo es N; o

(b) cada uno de los vértices a, c y d del anillo es C(H) o C(R4) y el vértice b del anillo es N; o

(c) cada uno de los vértices a, b y d del anillo es C(H) o C(R4) y el vértice c del anillo es N; o

(d) cada uno de los vértices a, b y c del anillo es C(H) o C(R4) y el vértice d del anillo es N; o

5 (e) cada uno de los vértices b, c y d del anillo es C(H) o C(R4) y el vértice a del anillo es N; o

(f) dos vértices del anillo son N.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se 10 selecciona entre los siguientes compuestos:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto y un

excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicho compuesto es un 5 compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero.

10 11. El compuesto de la reivindicación 10, para su uso en dicho método en el que dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer, inflamación, infección por VIH y trastornos de células progenitoras/madre.

15 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en un método para inhibir la unión de quimiocina l-TAC o SDF-a un receptor CCXCKR2 que comprende poner en contacto el compuesto con una célula que expresa el receptor CCXCKR2 durante un tiempo suficiente para inhibir la unición de la quimiocina al receptor CCXCKR2.