PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR UN DERIVADO DE PIRIDINA 2-SUSTITUIDA.

Un método de producción de un derivado de piridina que tiene un sustituyente en la posición 2 de una estructura heterocíclica aromática,

que está representado por la fórmula (III'): en donde R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alquiltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino protegido que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo acilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), o R 2 y R 3 , R 3 y R 4 , o R 4 y R 5 forman opcionalmente, junto con un átomo de carbono unido a los mismos, un anillo que tiene opcionalmente sustituyente(s), y la siguiente subestructura es un heterociclo aromático que opcionalmente tiene sustituyente(s), en donde el heterociclo aromático se selecciona entre el grupo consistente en un anillo de piridina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de pirazina, un anillo de tiofeno, un anillo de furano, un anillo de pirrol, un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de tiazol, un anillo de oxazol y un anillo de isoxazol, y el(los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alquiltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino protegido que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo acilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s) y un grupo sulfonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), que comprende hacer reaccionar un derivado de 2-sulfonilpiridina representado por la fórmula (I): en donde es un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), y R 1 R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son tal y como se han definido anteriormente, con un compuesto organometálico representado por la fórmula (II') en donde M es un átomo de un elemento perteneciente al Grupo 1, Grupo 2, Grupo 12 o Grupo 13 de la tabla periódica, excepto un átomo de hidrógeno, y es tal y como se ha definido anteriormente

40

La presente invención se refiere a un método de producción de un derivado de piridina que tiene un sustituyente en la posición 2 de una estructura heterocíclica. El derivado de piridina que tiene un sustituyente en la posición 2 de una estructura heterocíclica de la presente invención, es útil como compuesto intermedio sintético para un agente antifúngico (documento de patente de EE.UU. nº 5.693.611).

De forma convencional, como método para producir un derivado de piridina que tiene un sustituyente en la posición 2 de una estructura heterocíclica, se conoce (1) un método que comprende hacer reaccionar un compuesto organometálico que tiene una estructura heterocíclica, con un derivado de piridina halogenado en 2, en presencia de un catalizador de metal de transición [Synthesis, vol. 1, pág. 128 (2001); Journal of Organic Chemistry, vol. 66, nº 4, pág. 1500 (2001); documento de patente WO01/04076 y similares], (2) un método que comprende hacer reaccionar un compuesto organometálico 2-piridilo con un compuesto heterocíclico halogenado, en presencia de un catalizador de metal de transición [Tetrahedron Letters, vol. 41, nº 10, pág. 1653 (2000); documento de patente WO99/65896; Tetrahedron, vol. 52, nº 15, pág. 5625 (1996) y similares], (3) un método que comprende hacer reaccionar 2piridilsulfóxido con un reactivo de Grignard que tiene una estructura heterocíclica [Liebigs Annalen/Recueil, vol. 2, pág. 297 (1997); Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 62, pág. 3848 (1989) y similares] y similares.

Los métodos mencionados anteriormente (1) y (2) requieren el uso de un catalizador de metal de transición, que es costoso y cuyos residuos líquidos provocan un problema de contaminación, y la reacción no transcurre sin el catalizador. En el método (3), la selectividad de la reacción es baja porque se produce un derivado de bipiridina como subproducto debido a una reacción homoacoplamiento.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un método capaz de producir un derivado de piridina que tiene un sustituyente en la posición 2 de una estructura heterocíclica, de forma conveniente con selectividad elevada.

La presente invención se refiere a un método de producción de un derivado de piridina que tiene un sustituyente en la posición 2 de una estructura heterocíclica aromática, que se representa por la fórmula (III')

**(Ver fórmula)**

en donde

R2, R3, R4 y R5

son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alquiltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino protegido que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo acilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), o

R2 y R3, R3 y R4, y R4 y R5

forman opcionalmente, junto con un átomo de carbono unido a los mismos, un anillo que tiene opcionalmente sustituyente(s),

y la siguiente subestructura

**(Ver fórmula)**

es un heterociclo aromático que opcionalmente tiene sustituyente(s), en donde el heterociclo aromático se selecciona entre el grupo consistente en un anillo de piridina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de pirazina, un anillo de tiofeno, un anillo de furano, un anillo de pirrol, un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de tiazol, un anillo de oxazol y un anillo de isoxazol, y el(los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alquiltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino protegido que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo acilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s) y un grupo sulfonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

que comprende hacer reaccionar un derivado de 2-sulfonilpiridina representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en donde R1

es un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), y R2, R3, R4 y R5 son tal y como se han definido anteriormente, con un compuesto organometálico representado por la fórmula (II')

**(Ver fórmula)**

en donde

M es un átomo de un elemento perteneciente al Grupo 1, Grupo 2, Grupo 12 o Grupo 13 de la tabla periódica, excepto un átomo de hidrógeno, y

**(Ver fórmula)**

es tal y como se ha definido anteriormente.

En una realización preferida de la presente invención, como compuesto organometálico (II'), se emplea un compuesto en donde M es un átomo de litio, un átomo de sodio, un átomo de potasio, un átomo de magnesio, un átomo de calcio, un átomo de zinc, un átomo de boro o un átomo de aluminio, particularmente se usa un compuesto organometálico (II') en donde M es un átomo de litio o un átomo de magnesio.

En la presente memoria descriptiva, un heterociclo significa una estructura de anillo que no tiene menos de un átomo distinto del átomo de carbono, en el átomo que constituye un sistema de anillo, y un heterociclo aromático significa básicamente, una estructura de anillo de 6 miembros que tiene tres dobles enlaces en un sistema de anillo o una estructura de anillo de 5 miembros que tiene dos dobles enlaces en un sistema de anillo.

En las fórmulas mencionadas anteriormente, el grupo alquilo está representado por R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 o Y4, el grupo alquilo que tiene el grupo alcoxilo, el grupo aciloxi (grupo alquilcarboniloxi), el grupo alquiltio, el grupo aciltio (grupo alquilcarboniltio), el grupo acilo (grupo alquilcarbonilo), el grupo alcoxicarbonilo y el grupo sulfonilo (particularmente el grupo sulfamoílo sustituido por el grupo alquilsulfonilo, el grupo alcoxisulfonilo, el grupo alquilo y similares), cada uno de ellos está representado por R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 o Y4, y el grupo alquilo que puede tener como sustituyente el grupo amino protegido y el grupo carbamoílo, cada uno de ellos está representado por R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 o Y4, puede ser lineal, ramificado o cíclico y tiene preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono. Como grupo alquilo se pueden mencionar, por ejemplo, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo terc-butilo, el grupo hexilo, el grupo octilo, el grupo dodecilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo y similares.

El anillo formado opcionalmente formado por R2 y R3, R3 y R4, o R4 y R5, junto con un átomo de carbono unido a los mismos, se ejemplifica, pero no se limita particularmente a los mismos, con carbociclo alifático y similares y tiene preferiblemente 4 a 10 átomos de carbono. Como tal anillo, se puede mencionar, por ejemplo, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclodecano y similares.

El grupo alquilo y el anillo mencionados anteriormente tienen opcionalmente sustituyente(s). Como sustituyente, por ejemplo, se puede mencionar preferiblemente un grupo arilo de 5 a 14 miembros que tiene 4 a 15 átomos de carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo, tal como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y similares en la estructura del anillo, tal como un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo metoxifenilo, un grupo clorofenilo, un grupo bromofenilo, un grupo nitrofenilo, un grupo naftilo, un grupo antracenilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un... [Seguir leyendo]

1. Un método de producción de un derivado de piridina que tiene un sustituyente en la posición 2 de una estructura heterocíclica aromática, que está representado por la fórmula (III'):

**(Ver fórmula)**

en donde

R2, R3, R4 y R5

son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alquiltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino protegido que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo acilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo sulfonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), o

R2 y R3, R3 y R4, o R4 y R5

forman opcionalmente, junto con un átomo de carbono unido a los mismos, un anillo que tiene opcionalmente sustituyente(s),

y la siguiente subestructura

**(Ver fórmula)**

es un heterociclo aromático que opcionalmente tiene sustituyente(s), en donde el heterociclo aromático se selecciona entre el grupo consistente en un anillo de piridina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de pirazina, un anillo de tiofeno, un anillo de furano, un anillo de pirrol, un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de tiazol, un anillo de oxazol y un anillo de isoxazol, y el(los) sustituyente(s) se selecciona(n) entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciloxi que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alquiltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo ariltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo aciltio que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino protegido que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo acilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo alcoxicarbonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s) y un grupo sulfonilo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

que comprende hacer reaccionar un derivado de 2-sulfonilpiridina representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en donde

R1

es un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), y R2, R3, R4 y R5 son tal y como se han definido anteriormente, con un compuesto organometálico representado por la fórmula (II')

**(Ver fórmula)**

en donde

M es un átomo de un elemento perteneciente al Grupo 1, Grupo 2, Grupo 12 o Grupo 13 de la tabla periódica, excepto un átomo de hidrógeno, y

**(Ver fórmula)**

10 es tal y como se ha definido anteriormente.

2. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (II'), M es un átomo de litio, un átomo de sodio, un átomo de potasio, un átomo de magnesio, un átomo de calcio, un átomo de zinc, un átomo de boro o un átomo de aluminio.

3. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (II'), M es un átomo de 15 litio o un átomo de magnesio.

4. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el heterociclo aromático es un anillo de piridina.