Un proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,

f][1,4]-tiazepina expresada mediante la fórmula 1, que comprende las siguientes etapas de: (a) hacer reaccionar ácido 2,2'-ditiosalicílico, que es expresado mediante la fórmula 5, con 1-cloro-2-nitrobenceno en una solución acuosa básica en presencia de un agente reductor, para producir ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico expresado por la fórmula 6; (b) reducir un grupo nitro del ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico, que es expresado por la fórmula 6, en presencia de hidrógeno, un disolvente y un catalizador metálico heterogéneo, para producir ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado por la fórmula 7; (c) realizar simultáneamente reacciones de ciclación y cloración de ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico, que es expresado por la fórmula 7, en un disolvente orgánico en presencia de un agente de halogenación y una base y hacer reaccionar continuamente el compuesto resultante con piperazina sin separación, para producir 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresada por la fórmula 4; y (d) hacer reaccionar 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina que es expresada por la fórmula 4 con 2-haloetoxietanol en un disolvente orgánico bajo condiciones básicas para producir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresada por la fórmula 1

Proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina. Más particularmente, la presente invención se dirige a un proceso para producir de forma económica, eficaz y comercial 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina de una manera aceptable para el medio ambiente. En el proceso, el ácido 2,2'-ditiozalicílico, que es usado como un material de partida, es sometido a una reacción de formación de enlaces con 1-cloro-2-nitrobenceno en una solución acuosa básica, se realiza una reacción de reducción del grupo nitro bajo un catalizador heterogéneo, se llevan a cabo simultáneamente reacciones de ciclación y cloración en presencia de una cantidad equivalente de agente de halogenación y una base, se realiza continuamente una reacción con piperazina sin separación y se realiza una reacción con 2-haloetoxietanol, con el fin de minimizar la generación de residuos ácidos y el uso de disolvente orgánico.

Antecedentes de la técnica

La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina, que es denominada quetiapina, es un antipsicótico y se expresa mediante la siguiente fórmula 1.

Un proceso representativo para producir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina es como sigue.

El documento EP 240228 B1 describe un proceso de producción en el que la 1-(2-hidroxietoxi)etilpiperazina reacciona con un compuesto de imino-cloruro expresado por la siguiente fórmula 2.

Al mismo tiempo, el compuesto de imino-cloruro, que es expresado mediante la fórmula 2 anterior, es producido haciendo reaccionar 10H-dibenzo[b,f][1,4]tiazepino-11-ona, que es expresada por la siguiente fórmula 3, con oxicloruro de fósforo (POCl₃) (Helv. Chim Acta, 50, 245 (1967)).

La 10H-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepino-11-ona que tiene la fórmula 3 anterior, es producida haciendo reaccionar sulfuro de 2-aminodifenilo con éster fenílico de cloroformiato con el fin de producir 2-(feniltio)fenil-carbamato de fenilo y realizando seguidamente una reacción de ciclación en presencia de ácido polifosfórico.

Sin embargo, en el proceso de producción anteriormente mencionado, se usa una cantidad en exceso de ácido polifosfórico como disolvente, que provoca la generación de una cantidad excesiva de residuo acuoso ácido, dando lugar a efectos perjudiciales para el medio ambiente. Adicionalmente, se genera una gran cantidad de calor cuando se realiza la dilución usando agua en la fase final de la reacción, por lo que es difícil llevar a la práctica este proceso de forma comercial.

Además de ello, se debe realizar una purificación usando cromatografía de columna con el fin de producir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina altamente pura de la fórmula 1 anterior, dando lugar a una ineficacia económica.

También, como el compuesto de imino-cloruro de la fórmula 2 anterior es inestable y, por tanto es fácilmente hidrolizado debido a la humedad del aire, hay muchos problemas en el transcurso de su separación, purificación y almacenamiento. Particularmente, en un proceso de producción comercial que use una gran cantidad del compuesto, de forma no deseable, las impurezas hidrolizadas están contenidas en su producto final, reduciendo así su pureza.

El documento EP 282236 B1 describe un método para producir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a través de una reacción de 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina de la siguiente fórmula 4 con 2-cloroetoxietanol.

Sin embargo, puesto que el método emplea el mismo intermedio que el documento EP 240228 B1 anteriormente mencionado, es desventajoso en cuanto que es difícil conseguir una producción comercial debido a la gran cantidad de residuo acuoso ácido generado mediante el uso de una cantidad excesiva de ácido polifosfórico y la emisión de calor. Adicionalmente, hay muchos problemas en el método, por ejemplo, se produce una hidrólisis debido a la escisión del compuesto de imino-cloruro inestable de fórmula 2.

Según el documento WO 0155125, el sulfuro de 2-aminodifenilo reacciona con el éster fenílico de cloroformiato para producir carbamato de 2(feniltio)fenilo y sulfuro de N-[4-(2-cloroetil)piperazino]-1-aminodifenilo a través de una reacción que usa hidroxietil-piperazina y otra reacción que usa cloruro de tionilo. El producto resultante reacciona seguidamente con oxicloruro de fósforo y pentóxido de fósforo para producir 11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina y reacciona seguidamente con etilenglicol para producir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina.

Sin embargo, el oxicloruro de fósforo, que es usado como un disolvente de la reacción en el método de producción, genera una gran cantidad de residuo ácido y el pentóxido de fósforo es difícil de manejar porque es inestable en aire y es altamente corrosivo y tóxico, por lo que es difícil de conseguir una producción comercial. El sodio metálico, que es usado como una base en una reacción de adición con etilenglicol, es altamente combustible y explosivo, por lo que es difícil conseguir una producción comercial.

Descripción detallada de la invención

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos para resolver los problemas anteriores, dando lugar al descubrimiento de que es posible producir comercialmente quetiapina usando un compuesto de bajo precio como material de partida a una elevada productividad y de una forma económica y aceptable para el medio ambiente, con el fin de minimizar la producción de residuos ácidos y el uso de un disolvente orgánico y reducir el número de fases de un proceso, realizando así la presente invención.

Consecuentemente, es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para producir comercialmente 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina de una forma económica, eficaz y aceptable para el medio ambiente, con el fin de minimizar la generación de residuos ácidos y el uso de un disolvente orgánico.

Con el fin de realizar el objeto anterior, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresado por la siguiente fórmula 1, que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar ácido 2,2'-ditiosalicílico, que es expresado mediante la fórmula 5, con 1-cloro-2-nitrobenceno en una solución acuosa básica en presencia de un agente reductor, para producir ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico expresado por la fórmula 6;

(b) reducir un grupo nitro del ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico, que es expresado por la fórmula 6, en presencia de hidrógeno y un disolvente bajo un catalizador metálico heterogéneo, para producir ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado por la fórmula 7;

(c) realizar simultáneamente reacciones de ciclación y cloración de ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico, que es expresado por la fórmula 7, en un disolvente orgánico en presencia de un agente de halogenación y una base y hacer reaccionar continuamente un compuesto resultante con piperazina sin separación, para producir 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresada por la fórmula 4; y

(d) hacer reaccionar 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina que es expresada por la fórmula 4 con 2-haloetoxietanol en un disolvente orgánico bajo una base para producir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresada por la fórmula 1.

 

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Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina expresada mediante la fórmula 1, que comprende las siguientes etapas de:

(a) hacer reaccionar ácido 2,2'-ditiosalicílico, que es expresado mediante la fórmula 5, con 1-cloro-2-nitrobenceno en una solución acuosa básica en presencia de un agente reductor, para producir ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico expresado por la fórmula 6;

(b) reducir un grupo nitro del ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico, que es expresado por la fórmula 6, en presencia de hidrógeno, un disolvente y un catalizador metálico heterogéneo, para producir ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado por la fórmula 7;

(c) realizar simultáneamente reacciones de ciclación y cloración de ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico, que es expresado por la fórmula 7, en un disolvente orgánico en presencia de un agente de halogenación y una base y hacer reaccionar continuamente el compuesto resultante con piperazina sin separación, para producir 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresada por la fórmula 4; y

(d) hacer reaccionar 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina que es expresada por la fórmula 4 con 2-haloetoxietanol en un disolvente orgánico bajo condiciones básicas para producir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresada por la fórmula 1.

2. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (a), la temperatura de la reacción es de 10-150ºC y el 1-cloro-2-nitrobenceno es usado en una cantidad de 2-4 equivalentes basada en 1 equivalente de ácido 2,2'-ditiosalicílico.

3. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (a), la base de la solución acuosa básica es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de sodio y la base es usada en la cantidad de 4-5 equivalentes basada en 1 equivalente de ácido 2,2'-ditiosalicílito.

4. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (a), el agente reductor es borohidruro de sodio, hiposulfito de sodio, zinc, magnesio o hidrazina.

5. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b), la presión de la reacción es de 68947,6-6894760 Pa, la temperatura de la reacción es 1-200ºC y el tiempo de reacción es de 1-14 horas.

6. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b), el contenido de ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico en los reactantes es de 1-50% p.

7. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b), el disolvente es agua, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol n-propílico, alcohol i-propílico o una mezcla de los mismos.

8. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b), el catalizador metálico heterogéneo se selecciona entre un grupo que consiste en níquel-Raney (Ni-Raney), rutenio (Ru), paladio (Pd), platino (Pt) y rodio (Rh), y el contenido de catalizador metálico heterogéneo en los reactantes es 2-30% p.

9. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b), el catalizador metálico heterogéneo es producido impregnando al menos un soporte seleccionado entre un grupo que consiste en alúmina, sílice, zeolita y tamices moleculares, con al menos un metal seleccionado entre el grupo que consiste en níquel-Raney, rutenio, paladio, platino y rodio, y el contenido de catalizador metálico heterogéneo en los reactantes es de 2-30% p.

10. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (c), la temperatura de reacción es de 10-150ºC en las reacciones de ciclación y cloración y el agente de halogenación es usado en la cantidad de 2,0-4,0 equivalentes y la base es usada en la cantidad de 0,1-2,0 equivalentes, basada en 1 equivalente de ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico.

11. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (c), la temperatura de reacción es de 10-150ºC en la reacción con piperazina y la piperazina es usada en una cantidad de 1,0-5,0 equivalentes basada en 1 equivalente de ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico.

12. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (c), el agente de halogenación es oxicloruro de fósforo (POCl₃) o cloruro de tionilo (SOCl₂).

13. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (c), la base es dimetil-anilina, piridina o trimetilamina.

14. El proceso expuesto en la reivindicación 1, en el que, en la etapa (c), el disolvente orgánico es acetonitrilo, acetato de etilo, benceno, tolueno, xileno o una mezcla de los mismos.

 

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