Un método para la preparación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo

Preparación de quetiapina.

La presente invención se dirige a un nuevo método para la preparación de quetiapina. Objetivos adicionales de la invención son nuevos productos intermedios útiles en el procedimiento de acuerdo con la invención.

Antecedentes de la invención

La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina (I) es una sustancia farmacológica bien establecida conocida bajo el nombre INN quetiapina.

Se usa como sal de hemifumarato como un antipsicótico o neuroléptico.

Se conocen varios métodos para la preparación de quetiapina, según se divulga en, p. ej., GB 8607684, GB 8705574 y WO 01/55125. Los métodos conocidos incluyen hacer reaccionar un derivado halogenado (p. ej. iminocloruro) de dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11(10-H)-ona con 1-(hidroxietoxietil)piperazina; hacer reaccionar el derivado halogenado mencionado anteriormente con piperazina y hacer reaccionar el producto intermedio resultante con un haloetoxietanol; y hacer reaccionar un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina con etilenglicol.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a un método para la preparación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo

mediante la ciclación de un compuesto de fórmula II o una sal del mismo

en los que R₁ y R₂ con cada uno acetilo, para producir un compuesto de fórmula III o una sal del mismo

en los que R₁ se define como anteriormente, que al retirar R₁ da un compuesto I o una sal del mismo.

El compuesto de fórmula I o una sal del mismo puede hacerse reaccionar adicionalmente hasta una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p. ej. el hemifumarato.

Los inventores han apreciado sorprendentemente que el cierre del anillo de tiazepina tiene lugar en condiciones de reacción de Vilsmeier aun cuando los restos tanto hidroxilo como anilino estén protegidos con acetato. Para los conocimientos de los inventores, este tipo de reacción es previamente desconocido y ofrece un nuevo método para la preparación de quetiapina y otras tiazepinas.

La protección selectiva del grupo hidroxilo del producto intermedio V es difícil de llevar a cabo. Por ejemplo, si se usa acetilación, se obtiene frecuentemente una mezcla de compuestos de mono-O-acetato y diacetilados. La posibilidad de usar el compuesto diacetilado en la etapa de reacción de cierre de anillo hace al procedimiento global más fácil de efectuar. También es posible usar mezclas del mono-O-acetato y el diacetato en la etapa de cierre de anillo.

La invención también incluye los nuevos compuestos intermedios II definidos anteriormente y las sales de los mismos. También se describen los compuestos de fórmula IV y las sales de los mismos

en los que LG es un grupo de salida, p. ej. halógeno, diazonio, trifluorometilo, O-trifluorometanosulfonilo, O-p-toluenosulfonilo u O-metanosulfonilo, preferiblemente halógeno o diazonio.

Los compuestos I a VI también pueden usarse y prepararse como sales adecuadas de los mismos, p. ej. como acetatos o hidrocloruros.

Descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, la ciclación del compuesto II da el compuesto III, que al desproteger el hidroxilo da el compuesto buscado, quetiapina, que puede hacerse reaccionar adicionalmente hasta una sal farmacéuticamente aceptable, p. ej. el hemifumarato.

Preferiblemente, el cierre del anillo tiene lugar bajo condiciones de Vilsmeier en presencia de un agente de cloración y opcionalmente en presencia de una base fuerte de amina terciaria. Posibles agentes de cloración incluyen, pero no se limitan a, POCl₃, SOCl₂, PCl₃, PCl₅, COCl₂ y (COOCl)₂; preferiblemente, el reaccionante es POCl₃. El agente de cloración puede usarse en un gran exceso, pero preferiblemente se usan de 4 a 5 equivalentes molares. Posibles bases incluyen trietilamina, di-isopropiletilamina, DABCO, N,N-dimetilamina y trietilendiamina. El reaccionante puede actuar como un disolvente, pero también puede usarse un codisolvente seleccionado, p. ej., de tolueno, xileno, acetonitrilo e hidrocarburos clorados. Codisolventes preferidos, si se usan, son tolueno, acetonitrilo y mezclas de estos. Ácidos carboxílicos, p. ej. ácido acético, agua, ácidos inorgánicos y alcoholes pueden usarse como aditivos beneficiosos en esta reacción. La temperatura y la duración de la reacción dependen del disolvente usado; ventajosamente, se usa temperatura de reflujo o una temperatura cercana a la misma. Por ejemplo, la temperatura puede estar en el intervalo de 50-120ºC y el tiempo de reacción en el intervalo de 0,5 a 6 h.

El compuesto III puede desprotegerse mediante saponificación usando una base adecuada en un alcohol para dar quetiapina. Preferiblemente, la reacción tiene lugar con hidróxido de metal alcalino acuoso en metanol, etanol o 2-propanol. La base de quetiapina puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, p. ej. el hemifumarato, mediante métodos conocidos en la técnica y purificarse adicionalmente, p. ej. mediante cristalización en un disolvente adecuado.

R₁ y R₂ pueden introducirse individualmente o en una etapa mediante la reacción del producto intermedio V o una sal del mismo con uno o más reaccionantes reactivos hacia grupos amino y/o hidroxilo.

El compuesto II o una sal del mismo se representa mediante el compuesto diacetilado VI o una sal del mismo, que se obtiene mediante la acetilación del producto intermedio V o una sal del mismo.

La acetilación puede llevarse a cabo en una mezcla de ácido acético y anhídrido acético o cloruro de acetilo con o sin un codisolvente. Posibles codisolventes incluyen éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, cetonas y acetonitrilo. La temperatura puede estar en el intervalo de 0-120ºC, y el tiempo de reacción 1-20 h. Si se prepara el compuesto diacetilado, el reaccionante de acetilación se usa con un exceso de 1 a 3 veces.

El producto intermedio V o una sal del mismo puede obtenerse mediante el acoplamiento de 2-aminotiofenol con el producto intermedio IV o una sal del mismo, que puede usarse bien aislado o bien como un producto en bruto procedente de la reacción entre el compuesto de fórmula VIII o una sal del mismo y 1-[2-(hidroxietoxi)-etil]-piperazina.

LG representa un grupo de salida, p. ej. halógeno, diazonio, trifluorometilo, O-p-toluenosulfonilo o O-metanosulfonilo. La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador metálico, una base y un compuesto que actúa como ligando en un disolvente.

Catalizadores metálicos útiles incluyen compuestos de paladio, níquel y cobre. Catalizadores preferibles son yoduro de cobre y bromuro de cobre. Disolventes útiles incluyen agua, líquidos iónicos, alcoholes, polietilenglicol, N,N-dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente es agua o un alcohol o la mezcla de estos. La base presente puede ser orgánica o inorgánica; preferiblemente, la base es carbonato potásico. Tal compuesto que actúa como ligando puede ser un diol, una diamina, un aminoalcohol o EDTA. Preferiblemente, si se usa el compuesto que actúa como ligando, es etilenglicol.

La temperatura y la duración de la reacción dependen del disolvente usado. Por ejemplo, el intervalo de temperatura puede ser 50-120ºC y el tiempo de reacción 1-20 h.

El producto intermedio IV puede prepararse mediante la reacción de 1-[2-(hidroxietoxi)-etil]-piperazina con un compuesto de fórmula VIII

en el que LG se define como anteriormente y AG es un grupo activante de ácido carboxílico típico, p. ej....

1. Un método para la preparación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo

mediante la ciclación de un compuesto de fórmula II o una sal del mismo

en los que R₁ y R₂ con cada uno acetilo, para producir un compuesto de fórmula III o una sal del mismo

en los que R₁ se define como anteriormente, que al retirar R₁ da un compuesto I o una sal del mismo.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se hace reaccionar adicionalmente hasta una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la ciclación se lleva a cabo usando oxicloruro de fósforo.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II o una sal del mismo se obtienen mediante el acoplamiento de 2-aminotiofenol con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo,

en los que LG representa halógeno, diazonio, trifluorometilo, O-p-toluenosulfonilo, O-trifluorometanosulfonilo u O-metanosulfonilo, y haciendo reaccionar el producto intermedio resultante con un reaccionante que proporciona el grupo protector R₁ y el grupo protector R₂.

5. El compuesto de fórmula

en el que R₁ y R₂ son ambos acetilo.