PROCESO PARA LA HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA CATALIZADA POR METALES DE TRANSICIÓN DE DERIVADOS DEL ÁCIDO ACRÍLICO Y NUEVO SISTEMA CATALÍTICO PARA EL CATALIZADO DE METAL DE TRANSICIÓN ASIMÉTRICA.

Un proceso para la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición de derivados del ácido acrílico de fórmula (I) ;

en la que R1 es H o un radical alquilo C1-C20, arilo C5-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido, R2 es un radical alquilo C1-C20, arilo C5-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido y R3 es H o un radical alquilo C1-C6; que comprende hidrogenar compuestos de fórmula (I), opcionalmente en un disolvente, en presencia de uno o más dadores de H, empleando un sistema catalítico que comprende un metal de transición del grupo conformado por rutenio, rodio e iridio, y una combinación de un ligando fosforado quiral de fórmula (II) ; en la que Cn, junto con los dos átomos de oxígeno y el átomo de fósforo, forma un anillo opcionalmente sustituido que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y R4 es un radical alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi opcionalmente sustituido, o NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser cada uno independientemente H o un radical alquilo, arilo, aralquilo o alcarilo opcionalmente sustituido, o, junto con el átomo de nitrógeno, puede formar un anillo; y un ligando fosfina aquiral de fórmula (III) P(R)3 ; en la que R es un radical alquilo o arilo opcionalmente sustituido; para obtener los compuestos correspondientes de fórmula (IV) ; en la que R1, R2 y R3 son cada uno como se definieron anteriormente

La presente invención se refiere a un proceso para la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición de derivados del ácido acrílico, por ejemplo, derivados del ácido cinámico alfa-sustituidos, para obtener los ácidos o ésteres quirales correspondientes.

Los derivados del ácido acrílico, por ejemplo, derivados del ácido cinámico alfa-sustituidos, constituyen intermedios valiosos para preparar productos farmacéuticos, por ejemplo, para delta-amino-gamma-hidroxi-omegaarilalcanocarboxamidas, que poseen propiedades inhibitorias de la renina y se pueden emplear como antihipertensivo en preparados farmacéuticos.

En la bibliografía se han descrito previamente catalizadores y también procesos para hidrogenaciones asimétricas catalizadas por metales de transición de compuestos insaturados.

Por ejemplo, WO 02/02500 establece que la hidrogenación asimétrica de ácidos carboxílicos alfa,betainsaturados con catalizadores de hidrogenación asimétrica homogéneos se conoce per se y que específicamente los catalizadores de rutenio y rodio son muy eficaces en esta aplicación. Los ligandos empleados son difosfinas di-terciarias quirales. Con estos sistemas es posible, de acuerdo con WO 02/02500, conseguir rendimientos ópticos de hasta un 80% de ee. Como mejora de estos catalizadores, WO 02/02500 propone emplear un ligando bidentado con una estructura básica de ferrocenilo.

Adv. Synth. Catal. 2003, 345, p. 160-164 describe otros ligandos difosfina basados en una estructura básica de ferrocenil-arilo, conocidos como la familia de ligandos walphos, que se emplean en la hidrogenación asimétrica catalizada por rodio o rutenio de olefinas y cetonas. Los ligandos walphos se emplean combinados con una fuente de rutenio o rodio, por ejemplo, Ru(metilalil)2COD, [(NBD)2Rh]BF4 o [(COD)2Rh]BF4, por ejemplo, para la hidrogenación de derivados del ácido cinámico, en la cual se consiguen purezas ópticas de hasta un 95% de ee.

Una desventaja de este proceso es, en particular, los costes elevados del ligando walphos, debido a que la síntesis del ligando es mucho más complicada.

WO 02/04466 presenta otros catalizadores que poseen un ligando monodentado. Sin embargo, se ha descubierto que los sistemas catalíticos monophos descritos en esa solicitud son menos activos para derivados del ácido cinámico en particular, por lo cual se requieren tiempos de hidrogenación más prolongados y se obtienen excesos enantioméricos más bajos.

WO 2004/035208 describe mezclas de compuestos monofosforados como sistemas de ligandos para la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición. En vista del Ejemplo 8 de la solicitud, se comprueba que se obtienen peores resultados en lo referente a la pureza óptica con una mezcla de ligandos fosfonito o fosfito quirales y un ligando monofosforado aquiral que cuando se emplea una mezcla de compuestos monofosforados quirales.

Puesto que siguen necesitándose procesos mejorados con mejores sistemas catalíticos en el campo de la hidrogenación asimétrica de derivados del ácido acrílico, es un objetivo de la presente invención elaborar un proceso para la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición de derivados del ácido acrílico, mediante el uso de un sistema catalítico nuevo que permita preparar los compuestos deseados, de una forma simple y económica, con purezas ópticas en comparación superiores a las de la técnica anterior, de hasta un 100% de ee, y con rendimientos mayores de hasta un 100% del teórico.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición de derivados del ácido acrílico de fórmula (I)

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; en la que R1 es H o un radical alquilo C1-C20, arilo C5-C20 o heteroarilo C1-20 opcionalmente sustituido, R2 es un radical alquilo C1-C20, arilo C5-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido y R3 es H o un radical alquilo C1-C6; que comprende hidrogenar compuestos de fórmula (I), opcionalmente en un disolvente, en presencia de uno o más dadores de H, empleando un sistema catalítico que comprende un metal de transición del grupo conformado por rutenio, rodio e iridio, y una combinación de un ligando fosforado quiral de fórmula (II)

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; en la que Cn, junto con los dos átomos de oxígeno y el átomo de fósforo, forma un anillo opcionalmente sustituido que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y R4 es un radical alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi opcionalmente sustituido, o NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser cada uno independientemente H o un radical alquilo, arilo, aralquilo o alcarilo opcionalmente sustituido, o, junto con el átomo de nitrógeno, puede formar un anillo; y un ligando fosfina aquiral de fórmula (III)

P(R)3

; en la que R es un radical alquilo o arilo opcionalmente sustituido; para obtener los compuestos correspondientes de fórmula (IV)

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; en la que R1, R2 y R3 son cada uno como se definieron anteriormente.

Los sustratos empleados son derivados del ácido acrílico de fórmula (I) en la que R1 es H o un radical alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido o un radical arilo C5-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido, y R2 es un radical alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido o un radical arilo C5-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido.

Se debe sobreentender que los radicales alquilo se refieren a radicales alquilo lineales, ramificados o cíclicos que contienen de 1 a 20 átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede contener opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos del grupo N, O y S.

Algunos ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, propenilo, n-butilo, t-butilo, ciclopentilo, butinilo, n-hexilo, ciclohexilo, i-octilo, undecilo, neoheptilo, pentadecilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidrofuranilo, sulfuro de dimetilo, etc.

Se prefieren los radicales alquilo lineales, ramificados o cíclicos que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede contener opcionalmente un doble o triple enlace y puede contener opcionalmente un heteroátomo.

Los radicales arilo y heteroarilo son radicales aromáticos que contienen de 5 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopentadienilo, fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, indolilo, pirridinilo, etc.

Se prefieren el fenilo o naftilo.

Los radicales pueden ser mono- o polisustituidos con otros sustituyentes adecuados. Los sustituyentes adecuados son, por ejemplo, alcoxi C1-C20, preferentemente grupos alcoxi C1-C12, grupos alquilo C1-C20, preferentemente alquilo C1-C6, grupos arilo C6-C20, preferentemente fenilo, trifluoroalquilo C1-C6, preferentemente trifluorometilo, grupos polialcoxi C1-C20, halógeno, por ejemplo, F, Cl, Br o I, hidroxilo, aminas, nitro, nitrilo, ácidos carboxílicos, ésteres carboxílicos o carboxamidas, etc.

Son sustituyentes particularmente preferidos los grupos alcoxi C1-C6, grupos alquilo C1-C6, trifluorometilo, grupos polialcoxi C1-C6, F, Cl o Br.

R3 es H o un radical alquilo C1-C6.

Los sustratos particularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R2 es fenilo o un grupo alquilo C1-C6, R1 es un radical fenilo opcionalmente mono- o polisustituido y R3 es H.

El proceso de acuerdo con la invención para la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición de derivados del ácido acrílico de fórmula (I) se lleva a cabo en presencia de uno o más dadores de hidrógeno. En este contexto, se debe sobreentender que “dadores de hidrógeno” se refiere a compuestos que son capaces de transferir H al sustrato, por ejemplo, H2, alcoholes C1-C10 alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ipropanol o ciclohexanol, hidrocarburos insaturados que contienen 5-10 átomos de carbono, por ejemplo, 1,4dihidrobenceno o hidroquinona, o una mezcla de ácido fórmico y trietilamina, etc. (remítase a WO 02/04466).

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En algunos casos, por ejemplo, en el caso en que se use un alcohol o un hidrocarburo, el dador de hidrógeno también puede servir como disolvente, de forma que no se necesite emplear otro disolvente.

Se prefiere emplear H2 como dador de hidrógeno.... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición de derivados del ácido acrílico de fórmula (I)

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; en la que R1 es H o un radical alquilo C1-C20, arilo C5-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido, R2 es un radical alquilo C1-C20, arilo C5-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido y R3 es H o un radical alquilo C1-C6; que comprende hidrogenar compuestos de fórmula (I), opcionalmente en un disolvente, en presencia de uno o más dadores de H, empleando un sistema catalítico que comprende un metal de transición del grupo conformado por rutenio, rodio e iridio, y una combinación de un ligando fosforado quiral de fórmula (II)

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; en la que Cn, junto con los dos átomos de oxígeno y el átomo de fósforo, forma un anillo opcionalmente sustituido que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y R4 es un radical alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi opcionalmente sustituido, o NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser cada uno independientemente H o un radical alquilo, arilo, aralquilo o alcarilo opcionalmente sustituido, o, junto con el átomo de nitrógeno, puede formar un anillo; y un ligando fosfina aquiral de fórmula (III) P(R)3

; en la que R es un radical alquilo o arilo opcionalmente sustituido; para obtener los compuestos correspondientes de fórmula (IV)

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20 ; en la que R1, R2 y R3 son cada uno como se definieron anteriormente.

2. El proceso reivindicado en la reivindicación 1, donde los dadores de hidrógeno adecuados actúan como disolventes o los disolventes empleados son alcoholes, ésteres, amidas, éteres, cetonas, hidrocarburos aromáticos e hidrocarburos halogenados, opcionalmente combinados con agua.

3. El proceso reivindicado en la reivindicación 2, donde los disolventes se emplean combinados con 25 agua, siendo la proporción en volumen de disolvente respecto a agua de 2:1 a 8:1.

4. El proceso reivindicado en la reivindicación 3, donde el disolvente empleado es una mezcla de 2propanol y agua en una proporción en volumen de 3:1 a 6:1.

5. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1 a 4, donde el dador de hidrógeno empleado es H2.

30 6. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1 a 5, donde la temperatura de reacción es de entre -20 oC y +120 oC.

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7. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1 a 6, donde el ligando quiral se emplea con una pureza enantiomérica de al menos un 90% de ee.

8. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1 a 7, donde el metal de transición empleado es rutenio o rodio.

9. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1 a 8, donde se emplean ligandos quirales de fórmula (II) en los que R4 es un radical alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido, un radical fenilo opcionalmente sustituido, un radical alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, un radical feniloxi opcionalmente sustituido o un grupo NR5R6, en el que R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo

5 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo que contiene 1-6 átomos de carbono, o, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo que también puede contener opcionalmente un heteroátomo.

10. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1 a 9, donde se emplean ligandos quirales de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId)

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15 en las que los grupos naftilo y fenilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o ariloxi, R4 es un radical alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un radical fenilo opcionalmente sustituido, un radical alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con fenilo o un radical feniloxi opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, y R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido con fenilo que contiene 1-6 átomos de carbono, o, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo.

11. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1-10, donde se emplean ligandos quirales de fórmula (IIe), (IIf), (IIg) o (IIh)

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en las que R4 es un radical alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un radical fenilo opcionalmente sustituido, un radical alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con fenilo o un radical feniloxi opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 o, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de 5 ó 6 miembros que también puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre, y R7 y R8 son cada uno un radical alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un radical fenilo

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opcionalmente sustituido, un radical alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con fenilo o un radical feniloxi opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.

12. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1-11, donde se emplean ligandos aquirales de fórmula (III) en la que R es un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente mono- o polisustituido con halógeno o alquilo C1-C2.

13. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1-12, donde la proporción de ligando quiral de fórmula (II) respecto a ligando aquiral de fórmula (III) es de 10:1 a 1:5.

14. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1-13, donde la proporción molar de catalizador de metal de transición respecto a ligando quiral de fórmula (II) es de 1:0,5 a 1:5.

15. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1-14, donde el metal de transición se emplea en forma de un precursor catalítico seleccionado del grupo conformado por (COD = 1,5ciclooctadieno, NBD = norbornadieno), [Rh(COD)2Cl]2, [Rh(COD)2]BF4, [Rh(NBD)2]BF4, Ru(OAc)3, Ru(metilalil)2COD y [Ru(cimeno)Cl2]2.

16. El proceso reivindicado en una de las reivindicaciones 1-15, donde se disuelven primero el sustrato de fórmula (I), los ligandos de fórmulas (II) y (III), y el precursor que comprende el metal de transición en el disolvente en un aparato adecuado, posteriormente el aparato se purga opcionalmente con un gas inerte y a continuación se calienta hasta la temperatura de reacción deseada o se disuelve primero únicamente el sustrato de fórmula (I) en el disolvente, posteriormente el aparato se purga opcionalmente con un gas inerte y únicamente tras calentar hasta la temperatura de reacción adecuada se agregan una suspensión de los ligandos de fórmulas (II) y (III) en disolvente desgasificado y también el precursor que comprende el metal de transición a la solución del sustrato y a continuación, en ambos casos, se agrega el dador de hidrógeno a la temperatura de reacción adecuada.

17. El uso de un sistema catalítico para la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición, que comprende un metal de transición del grupo VIII, IX o X y una combinación de un ligando fosforado quiral de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId)

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; en las que los grupos naftilo y fenilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o ariloxi, R4 es un radical alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un radical fenilo opcionalmente sustituido, un radical alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con fenilo o un radical feniloxi opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, y R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido con fenilo que contiene 1-6 átomos de carbono, o, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo;

y un ligando fosfina aquiral de fórmula (III)

P(R)3

; en la que R es un radical alquilo o arilo opcionalmente sustituido;

en la hidrogenación asimétrica catalizada por metales de transición de compuestos insaturados, donde los compuestos insaturados son derivados del ácido acrílico de fórmula (I)

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; en la que R1 es H o un radical alquilo C1-C20, arilo C5-C20 o heteroarilo C1-20 opcionalmente sustituido, R2 es un radical alquilo C1-C20, arilo C5-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido y R3 es H o un radical alquilo C1-C6.

18. El uso como el reivindicado en la reivindicación 17 de un sistema catalítico, en el que el metal de transición empleado es rutenio, rodio o iridio.

19. El uso como el reivindicado en la reivindicación 17 ó 18 de un sistema catalítico, en el que el ligando quiral empleado es un ligando de fórmula (IIe), (IIf), (IIg) o (IIh)

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10 en las que R4 es un radical alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un radical fenilo opcionalmente sustituido

o un radical alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con fenilo, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 o, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de 5 ó 6 miembros que también puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre, y R7 y R8 son cada uno un radical alquilo C1C6 lineal o ramificado.

20. El uso como el reivindicado en una de las reivindicaciones 17 a 19 de un sistema catalítico, en el que la proporción molar de ligando quiral respecto a ligando aquiral es de 2,5:1 a 1,2:1.