Método mejorado de producción de ácido 9-cis-retinoico.

Método mejorado de producción de ácido 9-(Z)-retinoico, caracterizado por que:

a) se hace reaccionar un éster alquílico o fenílico C1-C10 lineal, ramificado o cíclico, de ácido ßβ-formil-crotónico por la reacción de Wittig con una sal de 9-(Z)-triarilfosfonio C15 en forma aislada en presencia de una base al correspondiente éster de ácido 9-(Z)-retinoico y

b) después del final de la reacción de Wittig, se saponificó después la mezcla de reacción con una base al correspondiente carboxilato de ácido 9-(Z)-retinoico y después, siguiendo a protonación con un ácido, se obtiene el ácido 9-(Z)-retinoico deseado.

Método mejorado de producción de ácido 9-cis-retinoico.

La presente invención se refiere a un método mejorado de producción de ácido 9-cis-retinoico.

Como se conoce por el ejemplo de Nature 355 (1.992) , páginas 359-361, el ácido 9-cis-retinoico es un compuesto fisiológicamente importante y se puede usar en una variedad de aplicaciones, tales como para el tratamiento de diversas enfermedades de la piel (por ejemplo, la patente internacional WO 99/09969) .

Se conoce un método a partir de la patente europea EP 0 659 739 A1 para la producción de ácido 9-cis-retinoico (9 (Z) -AR) en que se hace reaccionar un éster alquílico de ácido β-formil-crotónico con una sal de triarilfosfonio C15 por la reacción de Wittig en presencia de una base al correspondiente éster de ácido 9- (Z) -retinoico, que se saponifica después con una base al ácido deseado. En este procedimiento, se usan las aguas madres que surgen en la producción comercial de sales de triarilfosfonio C15 como sal de triarilfosfonio C15, enriqueciéndose la fracción de sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15, pero no siendo aislado, por tratamiento con isopropanol mientras está caliente, enfriamiento y separación de la sal de todo- (E) -triarilfosfonio C15 que cristaliza.

Según la patente internacional WO 2004/089887, una desventaja de este método es que es un procedimiento en dos fases, en que además de un cambio de disolvente es necesaria la saponificación.

Como una mejora, se propone hacer reaccionar una sal de metal alcalino de ácido 3-metil-4-oxocrotónico con el isómero (Z) aislado de una sal de triarilfosfonio C15 en presencia de una base, por la que se obtiene directamente el ácido 9- (Z) -retinoico deseado.

Sin embargo, ambos métodos presentan la desventaja de bajo rendimiento del ácido deseado. (La patente europea EP 0 659 739: ~ 25%; la patente internacional WO 2004/089887: sólo aproximadamente 16%) .

El objeto de la presente invención fue, por lo tanto, encontrar un método mejorado de producción de ácido 9- (Z) retinoico, que suministra el ácido deseado con rendimientos mucho mayores.

De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a un método mejorado de producción de ácido 9- (Z) -retinoico, que se caracteriza por que:

a) un éster alquílico o fenílico C1-C10 lineal, ramificado o cíclico, de ácido β-formil-crotónico se hace reaccionar por la reacción de Wittig con una sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 en forma aislada en presencia de una base al correspondiente éster de ácido 9- (Z) -retinoico y b) después de la terminación de la reacción de Wittig, la mezcla de reacción se saponifica después con una base al correspondiente carboxilato de ácido 9- (Z) -retinoico y después, siguiendo a la protonación con un ácido, se obtiene el ácido 9- (Z) -retinoico deseado.

Según la presente invención, en la primera etapa se hace reaccionar éster alquílico o fenílico C1-C10 lineal, ramificado o cíclico, de ácido β-formil-crotónico por la reacción de Wittig con una sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 en forma aislada en presencia de una base al correspondiente éster de ácido 9- (Z) -retinoico.

Se pueden preparar ésteres metil-alquílicos o fenílicos C1-C10 lineales, ramificados o cíclicos, de ácido β-formilcrotónico, por ejemplo, según la patente europea EP 0 421 271.

Alquilo lineal, ramificado o cíclico indica restos, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, tercbutilo, hexilo o ciclohexilo.

Preferiblemente, el éster metílico o etílico de ácido β-formil-crotónico se usa como producto de descomposición.

Las sales de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 son compuestos de la fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

en que arilo representa un resto arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, tal como fenilo, naftilo, tolilo o xililo y X representa un halógeno, tal como cloro, bromo o yodo. Preferiblemente, arilo indica un resto fenilo y X indica cloro o bromo.

Según la presente invención, la sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 se usa en forma aislada. Un agua madre que surge en la producción industrial de sales de triarilfosfonio C15 se usa para esto. Así, por ejemplo, en la producción de la sal de triarilfosfonio C15 requerida para la síntesis industrial de vitamina A, síntesis de β-caroteno y síntesis de cantaxantina, y para la producción de otros derivados de vitamina A, tales como retinal y ácido retinoico, (véase, por ej., Angew. Chem. 77 (1.965) , 277-360) después de separar el producto valioso se obtiene un agua madre que contiene el isómero 9- (Z) así como la sal toda- (E) -trifenilfosfonio C15. Para el método según la invención el isómero 9- (Z) se enriquece primero y después se aísla. Para esto, preferiblemente: a) las aguas madres se extraen con cloruro de metileno, después b) la fase orgánica se vuelve a extraer con agua y c) se separa la fase de cloruro de metileno de la fase acuosa, después d) se separa por destilación cloruro de metileno al 50-70% y e) se añade acetato de etilo y cristales simiente a la disolución concentrada de cloruro de metileno a 15-40º C, preferiblemente a 20-30º C, después f) se agita la disolución a 15-40º C, preferiblemente a 20-30º C y precipita el isómero 9- (Z) enriquecido y g) después se separa la sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 enriquecida por filtración mientras está húmeda y se lava con acetato de etilo.

h) A continuación, se disuelve el isómero 9- (Z) en cloruro de metileno y esta disolución se añade gota a gota a 2040º C, preferiblemente a 15-30º C, a una cantidad definida de acetato de etilo, después i) se agita la suspensión resultante y j) finalmente se separa por filtración la sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 enriquecida, se lava con acetato de etilo y después se seca.

Con este método de enriquecimiento, que se mejora en relación al estado de la técnica, se obtiene una sal de 9- (Z) triarilfosfonio C15 en forma aislada con una relación de fracción Z a fracción E de 98:2. Si es necesario, se pueden omitir las etapas h-j, obteniendo un mayor rendimiento de sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15, pero de pureza algo inferior (como una relación de fracción Z a fracción E de 96:4) . Esta calidad es, sin embargo, también suficiente para producción de ácido 9- (Z) -retinoico según la invención. La reacción de Wittig del éster de ácido β-formil-crotónico (éster C5) con la sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 en forma aislada se lleva a cabo después en una mezcla de disolventes de un alcohol C1-C4, tal como metanol, etanol, etc., y un disolvente no polar del grupo: cloruro de metileno, hexano o tolueno.

Se usa preferiblemente una mezcla de diclorometano-alcohol. La relación molar de sal C15 a éster C5 es 1:1 a 1:5, preferiblemente 1:1 a 1:2, especialmente preferiblemente 1:1, 1. Las temperaturas de reacción son de -40 a +40º C, preferiblemente de -30 a -20º C, dependiendo de la composición de la mezcla de disolventes. La base usada en el método según la invención es un alcoholato C1-C4, carbonato, hidróxido, hidruro o amida, de metal alcalino o alcalino-térreo. Se prefieren alcoholatos, carbonatos, hidróxidos, hidruros y amidas de Li, Na o K y metilato, etilato o propilato de sodio, hidróxido de sodio y carbonato de potasio son especialmente preferidos. Es posible empezar con los dos compuestos de partida en la mezcla de disolventes, añadiendo después la base o también es posible añadir uno de los productos de descomposición, la sal C15 o el éster del ácido β-formil-crotónico. Preferiblemente sólo se añade la base. La reacción de Wittig conduce al éster de ácido retinoico. Al final de la reacción de Wittig, se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se saponifica con una disolución acuosa de hidróxido de metal alcalino o de alcalino-térreo. Para esto, la mezcla de reacción se calienta además a 30 a 100º C, preferiblemente a 50-80º C y se separan por 3 5

destilación todas las sustancias de ebullición baja. Después por adición de un ácido, tal como HCI, H2SO4, ácido acético, ácido fosfórico, etc., a la mezcla de reacción alcalina enfriada, se libera el ácido 9- (Z) -retinoico y cristaliza.

El ácido 9- (Z) -retinoico así obtenido se puede purificar después por extracción, opcionalmente junto con recristalización. Los disolventes preferidos para extracción son agua y diclorometano. La recristalización se lleva a cabo preferiblemente en alcoholes C1-C4 o mezclas de alcohol C1-C4, preferiblemente etanol.

Usando el método según la invención, se obtiene ácido 9- (Z) -retinoico a rendimientos mucho mayores comparado con el estado de la técnica, de más del 45% del teórico y también a purezas mayores... [Seguir leyendo]

1. Método mejorado de producción de ácido 9- (Z) -retinoico, caracterizado por que:

a) se hace reaccionar un éster alquílico o fenílico C1-C10 lineal, ramificado o cíclico, de ácido β-formil-crotónico por la reacción de Wittig con una sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 en forma aislada en presencia de una base al correspondiente éster de ácido 9- (Z) -retinoico y b) después del final de la reacción de Wittig, se saponificó después la mezcla de reacción con una base al correspondiente carboxilato de ácido 9- (Z) -retinoico y después, siguiendo a protonación con un ácido, se obtiene el ácido 9- (Z) -retinoico deseado.

2. Método según la Reivindicación 1, caracterizado por que un compuesto de la fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

en que arilo representa un resto arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y X representa un halógeno, se usa como la sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15.

3. Método según la Reivindicación 1, caracterizado por que la reacción en la etapa a) tiene lugar en una mezcla de disolventes de un alcohol C1-C4 y un disolvente no polar del grupo: cloruro de metileno, hexano y tolueno.

4. Método según la Reivindicación 1, caracterizado por que la reacción en la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de reacción de -40º C a +40º C.

5. Método según la Reivindicación 1, caracterizado por que la reacción en la etapa a) tiene lugar en presencia de una base del grupo que comprende los alcoholatos C1-C4, carbonatos, hidróxidos, hidruros o amidas de metal alcalino o alcalino-térreo.

6. Método según la Reivindicación 1, caracterizado por que el éster de ácido 9- (Z) -retinoico obtenido no se aísla de la mezcla de reacción, pero después del final de la reacción de Wittig la mezcla de reacción se calienta, si es necesario, a temperatura ambiente y se saponifica en la etapa b) con una disolución acuosa de hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo como base.

7. Método según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que en la etapa b) , después de añadir la base, se separan por destilación las sustancias de ebullición baja y después, por adición de un ácido a la mezcla de reacción alcalina enfriada, se libera y cristaliza el ácido 9- (Z) -retinoico deseado.

8. Método según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que se obtiene la sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 por enriquecimiento y aislamiento de sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 de un agua madre que surge en la producción de vitamina A y sus derivados, β-caroteno o cantaxantina, en el que:

a) las aguas madres se extraen con cloruro de metileno, después b) la fase orgánica se vuelve a extraer con agua y c) se separa la fase de cloruro de metileno de la fase acuosa, después d) se separa por destilación cloruro de metileno a.

5. 70% y e) se añade acetato de etilo y cristales simiente a la disolución de cloruro de metileno concentrada a 15-40º C, después f) la disolución se agita a 15-40º C y precipita el isómero 9- (Z) enriquecido y g) después se separa la sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 enriquecida por filtración mientras está húmeda y se lava con acetato de etilo.

h) opcionalmente, a continuación, se disuelve el isómero 9- (Z) en cloruro de metileno y esta disolución se añade gota a gota .

2. 40º C a una cantidad definida de acetato de etilo, después i) se agita la suspensión resultante y 6

j) finalmente se separa por filtración la sal de 9- (Z) -triarilfosfonio C15 enriquecida, se lava con acetato de etilo y después se seca.