Procedimiento para la preparación de unos geles de polímeros que contienen grupos N o respectivamente amino,

amonio o amonio espirobicíclico, reticulados y alquilados, caracterizado porque un gel en bruto, que se ha obtenido mediante una polimerización y una reticulación, acabado de gelificar y cortado a) se lava con metanol en un recipiente con sistema de agitación o en un filtro de succión con dispositivo agitador, realizándose la aportación del disolvente desde el fondo del recipiente con sistema de agitación o del filtro de succión con dispositivo agitador, o por la cabeza en el recipiente con sistema de agitación o en el filtro de succión con dispositivo agitador, y la filtración con succión del medio de lavado consumido se efectúa a través de un tubo de inmersión y b) el gel en bruto lavado de esta manera, se alquila a continuación de esto con un agente de alquilación, después de lo cual c) se lleva a cabo un lavado con una mezcla de metanol y cloruro de sodio en un columna de lavado que se hace funcionar de manera continua, o en una torre de lavado o en un recipiente con sistema de agitación, presentándose la torta del gel después de la filtración de la suspensión del gel como un lecho estático o agitado, y efectuándose la aportación de la solución de metanol y cloruro de sodio desde el fondo, y efectuándose la filtración con succión del líquido de lavado sobrenadante a través de un tubo de inmersión, y a continuación d) se llevan a cabo un lavado con cloruro de sodio y un lavado con agua mediante rociadura del lecho del gel con una solución de lavado o mediante un lavado en suspensión en un filtro de succión con dispositivo agitador o en un recipiente con sistema de agitación o en una columna de lavado que se hace funcionar continuamente

El invento se refiere a un procedimiento técnico para la preparación de polímeros que contienen grupos N o respectivamente amino, amonio o amonio espirobicíclico, reticulados y alquilados, que se emplean, por ejemplo, en la medicina para la disminución del nivel de colesterol por fijación de los ácidos biliares o respectivamente de sales de ácidos biliares, tales como, por ejemplo, el hidrocloruro de colesevelam.

La preparación de estos polímeros se efectúa en este caso en varias etapas, tales como una reticulación, un desmenuzamiento, una alquilación, un lavado con varias etapas de lavado entre las etapas individuales y una desecación.

Los procedimientos conocidos hasta ahora a partir del estado de la técnica, tal como, por ejemplo, a partir de los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 98/43653; WO 99/33452; WO 99/22721; del documento de patente de los EE.UU. US 5.496.545; del documento de patente europea EP 0.909.768; de los documentos WO 99/34786; WO 98/29107; WO 00/32656, WO 02/22695, de la cita bibliográfica Polymer Preprints 2000, 41(1), 735, etc., para la preparación de polímeros que contienen grupos N o respectivamente amino, amonio o amonio espirobicíclico, reticulados y alquilados, por ejemplo, mediante una reticulación de un hidrocloruro de poli(alil-amina) con epiclorhidrina, y una subsiguiente alquilación, por ejemplo con bromuro de (6-bromo-hexil)-trimetil-amonio y 1bromo-decano, tienen el inconveniente de no ser adecuados para un proceso de producción a escala técnica. En el caso de la primera etapa de procedimiento, la reticulación, un endurecimiento incontrolado en el recipiente de reacción conduce a la formación de un bloque de polímero, con lo que pueden aparecer daños en el equipo, por ejemplo, en el dispositivo agitador. Adicionalmente, se plantean unos elevados requisitos a un equipo técnico de gelificación en lo que se refiere a una purificación intermedia eficiente de las cargas. El desmenuzamiento del gel en bruto endurecido se efectúa, de acuerdo con el estado de la técnica, de un modo relativamente incontrolado, por ejemplo mediante trituración por agitación del cuerpo del gel en un recipiente. Puesto que después de esta etapa se presentan unas partículas de tamaños distintos, no se garantiza una homogeneidad en las siguientes reacciones químicas y en las etapas de lavado, lo que conduce a una formación aumentada de productos secundarios y a una peor eficiencia del lavado. Una posibilidad para la producción de pequeñas partículas con las propiedades mecánicas deseadas la constituye, de acuerdo con el estado de la técnica, la polimerización en suspensión, pero para este procedimiento se requieren unos disolventes adicionales. El lavado del gel en bruto sirve predominantemente para la eliminación de la sal inorgánica que se ha formado en la etapa precedente, y se efectúa, de acuerdo con el estado de la técnica, por medio de agua, y de manera eventual subsiguientemente con un alcohol, tal como isopropanol o metanol. En este caso, repercute muy desventajosamente el hecho de que los geles en bruto se hinchan muy fuertemente con agua (en 5 - 40 veces) y que por consiguiente se trata de unas etapas de procedimiento que trabajan con grandes volúmenes y son antieconómicas. Además, los muy malos rendimientos de filtración de estos geles repercuten dificultando adicionalmente. Puesto que el agua tiene un efecto perturbador en la siguiente etapa (la alquilación), ella es desplazada en algunos procedimientos con ayuda de isopropanol. Por consiguiente, se introduce un disolvente adicional en el proceso, lo que, entre otras cosas, trae consigo la implementación de un tratamiento por separado de los disolventes. La desecación del gel en bruto en el estado humedecido con agua es descrita según el estado de la técnica como muy laboriosa, con unos típicos períodos de tiempo de desecación de 1 semana. Aceptando la desventaja ya descrita de un disolvente necesario adicionalmente, un gel en bruto humedecido con isopropanol se puede secar más fácilmente. Junto a la desventaja general de una desecación como una complicada y costosa etapa de procedimiento, en el caso de la desecación del gel en bruto pasa a ser relevante todavía su alta sensibilidad frente a la oxidación. El gel en bruto contiene, por cierto, al contrario que el producto final alquilado, unos grupos amino no protonados, que con trazas de oxígeno pueden formar productos secundarios. La subsiguiente etapa es la alquilación, por ejemplo, con bromo-decano y bromuro de (6-bromo-hexil)-trimetilamonio. En el caso de la preparación de bromuro de (6-bromo-hexil)-trimetil-amonio, de acuerdo con el estado de la técnica, tal como se describe en la cita Synth. Commun. (1999), 29 (14), 2393-2398, los rendimientos, con un valor de 78 %, son bajos, los períodos de tiempo de reacción, con una duración de 24 horas, son muy largos, y los disolventes utilizados, tal como en este caso tetrahidrofurano, que en el caso de un tratamiento del disolvente, tiende muy grandemente a la formación de peróxidos, son desventajosos desde el punto de vista de la técnica de procesos y además son caros. Otros procedimientos de preparación tal como los que se describen en la cita de A. Gray y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 77, 3648 (1955), presentan ciertamente unos mejores rendimientos en bruto, pero tienen la desventaja del asimismo prolongado período de tiempo de reacción de un día, del elevado exceso requerido de dibromohexano (de 1,5 veces) y de la utilización de benceno como disolvente, que es dañino tanto para los seres humanos como también para el medio ambiente. Debido a la escasa calidad del producto en bruto, en este caso se tiene que recristalizar además a partir de terc. butanol, lo que implica un gasto adicional para el tratamiento del disolvente. En el caso de la alquilación se trata de una reacción heterogénea, en la que el tamaño de las partículas y también la distribución de tamaños de granos del gel en bruto empleado desempeñan un gran cometido. Esta circunstancia no es tomada en cuenta en el caso de los procedimientos de alquilación actuales, de tal manera que durante las reacciones controladas por difusión resultan unas cantidades incontroladas de productos secundarios halogenados, tales como, por ejemplo, clorodecano y/o un cloroquate (producto cuaternario clorado), y en el caso de la utilización de metanol como disolvente en combinación con una lejía de sosa acuosa (solución acuosa de hidróxido de sodio), resultan unos productos secundarios, tales como metoxi-decano y/o un metoxi-quate, etc. Otra desventaja de los procedimientos de alquilación usuales hasta ahora la constituyen los insatisfactorios rendimientos de alquilación y los largos períodos de tiempo de reacción. En el caso de los procedimientos de acuerdo con el estado de la técnica, debido a los diferentes tamaños de partículas, en las subsiguientes etapas de lavado se presentan parcialmente también unos períodos de tiempo de filtración que son extremadamente largos (p.ej. de 24 horas). Además, la considerable proporción de impurezas orgánicas volátiles tiene que ser eliminada a continuación desde los polímeros o respectivamente los geles mediante varios lavados con unas mezclas de un alcohol y NaCl, o lavados con un alcohol. El documento WO 02/48209 describe un proceso para la producción de un hidrocloruro de poli(alil-amina) reticulado con epiclorhidrina, inclusive la purificación del gel alquilado con metanol. El lavado con metanol se efectúa sin embargo mediante una suspensión repetida 4 veces del gel mediando agitación. Este modo de proceder es ciertamente adecuado para las necesidades de los laboratorios, pero en el caso de la realización a escala industrial conduce a un considerable consumo de disolventes. Los documentos WO 96/39449 y WO 95/34585 describen también en cada caso un proceso en el que el lavado del gel alquilado se lleva a cabo mediante suspensión en cargas y, como consecuencia de ello, también se utilizan grandes cantidades de disolventes.

Puesto que el comportamiento de hinchamiento de los geles fluctúa de un modo relativamente fuerte durante las etapas individuales de lavado y el contenido de sustancias secas de los geles es en general muy pequeño (de entre 8 - 40 %), a la disposición y a la elección de los dispositivos de lavado les corresponde una importancia especial, con el fin de, por una parte, mantener alto el caudal de realización y, por otra parte, mantener pequeño el consumo de disolventes de las soluciones de lavado. Un punto adicional lo constituye el tratamiento del disolvente. Por consiguiente, fue una misión del presente invento encontrar un procedimiento para la preparación de unos geles

o respectivamente de unos polímeros que... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIÓN

1. Procedimiento para la preparación de unos geles de polímeros que contienen grupos N o respectivamente amino, amonio o amonio espirobicíclico, reticulados y alquilados, caracterizado porque un gel en bruto, que se ha obtenido mediante una polimerización y una reticulación, acabado de gelificar y cortado a) se lava con metanol en un recipiente con sistema de agitación o en un filtro de succión con dispositivo agitador, realizándose la aportación del disolvente desde el fondo del recipiente con sistema de agitación o del filtro de succión con dispositivo agitador, o por la cabeza en el recipiente con sistema de agitación o en el filtro de succión con dispositivo agitador, y la filtración con succión del medio de lavado consumido se efectúa a través de un tubo de inmersión y b) el gel en bruto lavado de esta manera, se alquila a continuación de esto con un agente de alquilación, después de lo cual c) se lleva a cabo un lavado con una mezcla de metanol y cloruro de sodio en un columna de lavado que se hace funcionar de manera continua, o en una torre de lavado o en un recipiente con sistema de agitación, presentándose la torta del gel después de la filtración de la suspensión del gel como un lecho estático o agitado, y efectuándose la aportación de la solución de metanol y cloruro de sodio desde el fondo, y efectuándose la filtración con succión del líquido de lavado sobrenadante a través de un tubo de inmersión, y a continuación d) se llevan a cabo un lavado con cloruro de sodio y un lavado con agua mediante rociadura del lecho del gel con una solución de lavado o mediante un lavado en suspensión en un filtro de succión con dispositivo agitador o en un recipiente con sistema de agitación o en una columna de lavado que se hace funcionar continuamente.