PROCESO DE SÍNTESIS DE IVABRADINA Y DE SUS SALES DE ADICIÓN A UN ÁCIDO FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES.

Proceso de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptables La presente invención se refiere a un proceso de síntesis de ivabradina, de fórmula (I): o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H- 3-benzazepin-2-ona, de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos. La ivabradina, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, en particular su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, especialmente propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de distintas situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en distintas patologías que incluyen trastornos del ritmo, especialmente supraventricular, y en la insuficiencia cardiaca. La preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, especialmente de su clorhidrato, se han descrito en la patente europea EP 0 534 859. En esta patente se describe la síntesis de clorhidrato de la ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II): el cual se somete a una reacción de reducción, para conducir al compuesto de fórmula (III): que se transforma en el compuesto de fórmula (IV): el cual se desdobla para conducir al compuesto de fórmula (V): 2   que se somete a reacción con el compuesto de fórmula (VI): para conducir al compuesto de fórmula (VII): cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma entonces en su clorhidrato. El inconveniente de esta vía de síntesis es que conduce a la ivabradina sólo con un rendimiento del orden del 0,5%. Considerando el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder tener acceso al mismo mediante un proceso de síntesis eficiente, que condujera a la ivabradina con un buen rendimiento. La presente invención se refiere a un proceso de síntesis del compuesto de fórmula (VIII) bajo una forma racémica u ópticamente activa: caracterizado porque el compuesto de fórmula (II), bajo una forma racémica u ópticamente activa: se somete a reacción con el compuesto de fórmula (IX): 3   en presencia de una sal de un metal de transición o de un lantánido, en un disolvente, para conducir al compuesto de fórmula (X), bajo una forma racémica u ópticamente activa: el cual se transforma en el compuesto de fórmula (VIII) mediante la acción de un agente donador de hidruro. En una forma de realización preferente de la invención, el compuesto de fórmula (II) se encuentra bajo una forma ópticamente activa, en especial de configuración (S). El producto de reacción entre el compuesto de fórmula (X) y el agente donador de hidruro es entonces la ivabradina de fórmula (I), caso particular de los compuestos de fórmula (VIII): que puede transformarse eventualmente en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en hidratos de los mismos. En otra forma de realización preferente de la invención, el compuesto de fórmula (II) se encuentra bajo una forma racémica. La reacción del compuesto de fórmula (X) con un agente donador de hidruro es seguida entonces de una etapa de resolución óptica del compuesto de fórmula (VIII) obtenido en forma racémica para conducir a la ivabradina de fórmula (I): que puede transformarse eventualmente en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, 4   succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en hidratos de los mismos. Entre las sales de metales de transición o de lantánidos que se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (IX), se pueden mencionar, a título no limitativo, cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), trifluorometanosulfonato de ytrio (III), trifluorometanosulfonato de lantano (III), trifluorometanosulfonato de praseodimio (III), trifluorometanosulfonato de neodimio (III), trifluorometanosulfonato de samario (III), trifluorometanosulfonato de europio (III), trifluorometanosulfonato de gadolinio (III), trifluorometanosulfonato de terbio (III), trifluorometanosulfonato de disprosio (III), trifluorometanosulfonato de holmio (III), trifluorometanosulfonato de erbio (III) y trifluorometanosulfonato de lutecio (III). La sal de metal de transición preferentemente utilizada para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (IX) es cloruro de cobre (I). Entre los disolventes que se pueden utilizar para la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (IX) se pueden mencionar, a título no limitativo: disolventes alcohólicos, especialmente metanol, etanol e isopropanol; dimetilsulfóxido (DMSO); N,N-dimetilformamida (DMF); N-metilpirrolidona (NMP). El disolvente preferentemente utilizado para la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (IX) es metanol. Entre los agentes donadores de hidruro que se pueden utilizar para llevar a cabo la transformación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (VIII) se pueden mencionar, a título no limitativo, tetraborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, así como complejos borano-morfolina y borano-dimetilamina. El agente donador de hidruro preferentemente utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (VIII) es tetraborohidruro de sodio. Entre los disolventes que se pueden utilizar para la transformación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (VIII) se pueden mencionar, a título no limitativo: disolventes alcohólicos, especialmente metanol, etanol e isopropanol; N,N-dimetilformamida (DMF); N-metilpirrolidona (NMP). Los compuestos de fórmula (X), en forma racémica u ópticamente activa, son productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis de ivabradina, de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos, y forman parte integrante como tales de la presente invención. Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Lista de abreviaturas utilizadas IR: infrarrojo Ejemplo 1: 3-{3-[[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil](metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H- 3-benzazepin-2-ona Etapa 1: N-[3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propil]-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trien-7-carboximidamida Bajo nitrógeno, se solubilizan 2 g (10,6 mmol) de 3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitrilo en 10 ml de metanol. Se añaden a esta solución 1,3 g (12,7 mmol, 1,2 equivalentes) de cloruro de cobre (I) (pureza del 99%). Luego se añaden gota a gota 4,6 g (15,9 mmol, 1,5 equivalentes) de 7,8-dimetoxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H- 3-benzazepin-2-ona en solución en 20 ml de metanol. Se calienta a reflujo durante 24 horas. Se enfría a 0ºC, se añade ácido clorhídrico concentrado hasta un pH 2 y se agita durante 10 minutos para descomplejar las sales de cobre. Luego, se lleva el pH a 8 añadiendo una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20%. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora en seco. Se obtienen 6,4 g de un aceite de color marrón que   contiene un 35% del producto esperado mezclado con un 21% de amina de partida. Este aceite se introduce sin más purificación en la siguiente etapa. Etapa 2: 3-{3-[[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H-3-benzazepin-2-ona Se solubilizan en 65 ml de metanol 6,4 g del producto obtenido en la Etapa 1. Luego se añaden, a 25ºC, 481 mg (12,7 mmol, 1,2 equivalentes) de tetraborohidruro de sodio. Se mantiene bajo agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 26 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 20% y 100 ml de diclorometano, luego se agita fuertemente durante 15 minutos. Se lava con agua la fase orgánica, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora en seco. Se obtienen 6,6 g de un aceite, que se purifica mediante cromatografía flash... [Seguir leyendo]

1. Proceso de síntesis del compuesto de fórmula (VIII), bajo una forma racémica u ópticamente activa: caracterizado porque el compuesto de fórmula (II), en forma racémica u ópticamente activa: se somete a reacción con el compuesto de fórmula (IX): en presencia de una sal de un metal de transición o de un lantánido, en un disolvente, para conducir al compuesto de fórmula (X), en forma racémica u ópticamente activa: el cual se transforma en el compuesto de fórmula (VIII) mediante la acción de un agente donador de hidruro. 2. Proceso de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) es de configuración (S) y porque el producto de reacción del compuesto de fórmula (X) con el agente donador de hidruro es ivabradina de fórmula (I), caso particular de los compuestos de fórmula (VIII): que puede transformarse en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, 7   glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en hidratos de los mismos. 3. Proceso de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se encuentra bajo una forma racémica y porque la reacción del compuesto de fórmula (X) con el agente donador de hidruro es seguida de una etapa de resolución óptica del compuesto de fórmula (VIII) obtenido en forma racémica, para conducir a ivabradina, de fórmula (I): que puede transformarse en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en hidratos de los mismos. 4. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sal de metal de transición o de lantánido utilizada para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (IX) se selecciona de entre cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), trifluorometanosulfonato de ytrio (III), trifluorometanosulfonato de lantano (III), trifluorometanosulfonato de praseodimio (III), trifluorometanosulfonato de neodimio (III), trifluorometanosulfonato de samario (III), trifluorometanosulfonato de europio (III), trifluorometanosulfonato de gadolinio (III), trifluorometanosulfonato de terbio (III), trifluorometanosulfonato de disprosio (III), trifluorometanosulfonato de holmio (III), trifluorometanosulfonato de erbio (III) y trifluorometanosulfonato de lutecio (III). 5. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente utilizado para la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (IX) se selecciona de entre disolventes alcohólicos, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona. 6. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el agente donador de hidruro utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (VIII) se selecciona de entre tetraborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, complejo borano-morfolina y complejo borano-dimetilamina. 7. Compuesto de fórmula (X), en forma racémica u ópticamente activa: 8