PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 2-OXO-1-PIRROLIDINA.

Procedimientos para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina La presente invención se refiere a procedimientos alternativos para la preparación de derivados de la 2-oxo-1pirrolidina. La patente europea Nº 0162036 B1 describe el compuesto (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida que se conoce con el nombre internacional no propietario de levetiracetam. En la patente europea EP 0162036 B1 se describe el levetiracetam como un agente protector para el tratamiento y la prevención de ataques al sistema nervioso central del tipo hipóxico e isquémico. Este compuesto también es eficaz para el tratamiento de la epilepsia. La preparación de levetiracetam ha sido descrita en la patente europea EP 0162036 y en la patente británica Nº 2.225.322. La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 01/62726 describe derivados de la 2oxo-1-pirrolidina y métodos para su preparación. Describe particularmente el compuesto (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il]butanamida conocido con el nombre internacional no propietario de brivaracetam. La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 2005/121082 describe un procedimiento de preparación de derivados de la 2-oxo-1-pirrolidina y particularmente describe un procedimiento para la preparación de la (2S)-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-pirrolidin-1-il]butanamida conocida con el nombre internacional no propietario de seletracetam. 2   La solicitud de patente internacional que tiene el número WO 03/014080 describe un procedimiento de preparación de derivados de la 2-oxo-1-pirrolidina. Los derivados de la 2-oxo-1-pirrolidina son por lo tanto particularmente útiles en la industria farmacéutica. En el transcurso de procedimientos conocidos para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina se pueden generar uno o más estereoisómeros de estos derivados y, por lo tanto, se necesitan una o más etapas de separación de estos estereoisómeros con el fin de obtener el compuesto deseado. Estas etapas de separación pueden disminuir el rendimiento global de los procedimientos y generalmente necesitan tiempo y dinero. Por lo tanto, es necesario proporcionar un procedimiento alternativo para la síntesis de derivados de la 2-oxo-1pirrolidina. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la que: R 1 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R 2 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es CONR 4 R 5 , -COOH, -COOR 3 o CN; R 3 es un alquilo C1-10; R 4 es hidrógeno o un alquilo C1-10; R 5 es hidrógeno o un alquilo C1-10; cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto esencialmente ópticamente puro de fórmula (II), en la que, R 2 es como se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I), X 1 es como se ha definido anteriormente para X en un compuesto de fórmula (I), e Y es un grupo saliente elegido entre halógeno, un grupo sulfonato o N2 + , con un compuesto esencialmente ópticamente puro de fórmula (III), o sus sales, en el que R 1 es como se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I), en presencia de una base elegida entre hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; y en un disolvente elegido entre un compuesto de fórmula (III), metanol, isopropanol, terc-butanol, dimetoxietano, dimetil-sulfóxido, diclorometano, acetonitrilo y tolueno y sus mezclas. 3   Este procedimiento minimiza ventajosamente el número de etapas de separación necesarias para obtener los derivados deseados de la 2-oxo-1-pirrolidina. La expresión esencialmente ópticamente puro como se usa en la presente memoria en la descripción, cuando se refiere a un compuesto particular que comprende un centro estereogénico, significa que al menos 95%, preferiblemente al menos 96%, más preferiblemente al menos 97%, lo más preferiblemente al menos 98% e incluso lo más preferiblemente al menos 99% del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (1*), (2*) o (3*) en una configuración (R) o (S) dada. El término alquilo, como se usa en la presente memoria, es un grupo que representa radicales hidrocarbonados monovalentes, saturados, que tienen restos lineales (no ramificados), ramificados o cíclicos y sus combinaciones. Los alquilos preferidos comprenden de 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilos más preferidos comprenden de 1 a 4 átomos de carbono. Opcionalmente, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo que consiste en grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido, amida o amino. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, trifluorometilo y trifluoroetilo. El término alquenilo como se usa en la presente memoria representa radicales hidrocarbonados ramificados, no ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, o sus combinaciones, que tienen al menos un doble enlace. Los alquenilos preferidos comprenden de 2 a 6 átomos de carbono. Los alquenilos más preferidos comprenden de 2 a 4 átomos de carbono. Los restos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido carboxílico, amida o amino. El término halógeno como se usa en la presente memoria representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término hidroxi como se usa en la presente memoria representa un grupo de fórmula OH. El término alcoxi como se usa en la presente memoria representa un grupo de fórmula OR a en el que R a es un alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente. El término acilo como se usa en la presente memoria representa un grupo de fórmula R b CO- en el que R b es un alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente. El término ciano como se usa en la presente memoria representa un grupo de fórmula CN. El término aciloxi como se usa en la presente memoria representa un grupo de fórmula O-COR d en el que R d es un alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente o un grupo arilo. El término arilo como se usa en la presente memoria representa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo por eliminación de un hidrógeno, por ejemplo fenilo. El término ácido carboxílico como se usa en la presente memoria representa un grupo de fórmula COOH. El término grupo amino como se usa en la presente memoria representa un grupo de fórmula NH2, NHR e o NR f R e en el que R e y R f son grupos alquilo como se han definido anteriormente en la memoria descriptiva. El término amida como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo de fórmula CO-NH2, -CO-NHR g o NR g R h en el que R g y R h son grupos alquilo como se han definido anteriormente en la memoria descriptiva. El término grupo saliente como se usa la presente memoria tiene el mismo significado para los expertos en la técnica (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure Tercera edición por Jerry March, John Willey and Sons Ed.; 1985, página 179) y representa un grupo que es parte de y está unido a una molécula de sustrato; en una reacción en la que la molécula de sustrato experimenta una reacción de desplazamiento (por ejemplo con un nucleófilo) el grupo saliente es desplazado. El término grupo sulfonato como se usa en la presente memoria representa un grupo de fórmula O-SO2-R i en el que R i es un alquilo o arilo como se han definido anteriormente en la presente memoria descriptiva. Los grupos sulfonato preferidos son los grupos metanosulfonato, para-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato. En un modo de realización según el primer aspecto de la presente invención, R 1 es un alquilo C1-4 o un alquenilo C2-C4. En un modo de realización adicional según el primer aspecto de la presente invención R 1 es n-propilo o 2,2difulorovinilo. 4   En un modo de realización según el primer aspecto de la presente invención, R 2 es un alquilo C1-4. En otro modo de realización según el primer aspecto de la presente invención R 2 es fenilo. En un modo de realización según el primer aspecto de la presente invención, X es CONR 4 R 5 , -COOH o COOR 3 , donde R 3 es un alquilo C1-4.En otro modo de realización según el primer aspecto de la presente invención X es CONR 4 R 5 . En un modo de realización según el primer aspecto de la presente invención, X 1 es CONR 4 R 5 o COOR 3 , donde R 3 es un alquilo C1-4. En otro modo de realización según el primer aspecto de la presente invención X 1 es COOR 3 , donde R 3 es un alquilo C1-4. En un modo de realización según el primer aspecto de la presente invención, X 2 es CONR 4 R 5 o COOR 3 , donde R 3 es un alquilo C1-4. En otro modo de realización según el primer aspecto de la presente invención X 2 es COOR 3 , donde R 3 es... [Seguir leyendo]

1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la que: R 1 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R 2 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es CONR 4 R 5 , -COOH, -COOR 3 o CN; R 3 es un alquilo C1-10; R 4 es hidrógeno o un alquilo C1-10; R 5 es hidrógeno o un alquilo C1-10; cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto esencialmente ópticamente puro de fórmula (II), en la que, R 2 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria para el compuesto de fórmula (I), X 1 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria para X en un compuesto de fórmula (I), e Y es un grupo saliente elegido entre halógeno, un grupo sulfonato o N2 + , con un compuesto esencialmente ópticamente puro de fórmula (III), o sus sales, en el que R 1 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria para el compuesto de fórmula (I), en presencia de una base elegida entre hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; y en un disolvente elegido entre un compuesto de fórmula (III), metanol, isopropanol, terc-butanol, dimetoxietano, dimetilsulfóxido, diclorometano, acetonitrilo y tolueno y sus mezclas. 18   2.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la que: R 1 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R 2 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es CONR 4 R 5 , -COOH, -COOR 3 o CN; R 3 es un alquilo C1-10; R 4 es hidrógeno o un alquilo C1-10; R 5 es hidrógeno o un alquilo C1-10; cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto esencialmente ópticamente puro de fórmula (II), en la que, R 2 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria para el compuesto de fórmula (I), X 1 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria para X en un compuesto de fórmula (I), e Y es un grupo saliente elegido entre halógeno, un grupo sulfonato o N2 + , con un compuesto esencialmente ópticamente puro de fórmula (IV), o sus sales, en el que R 1 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria para el compuesto de fórmula (I), y X2 es como se ha definido anteriormente para X en el compuesto de fórmula (I); en presencia de una base elegida entre hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, carbonato de cesio y triisopropilamina; y en un disolvente elegido entre metanol, isopropanol, terc-butanol, dimetoxietano, dimetilsulfóxido, diclorometano, acetonitrilo y tolueno y sus mezclas. 3.- Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que R 1 es un alquilo C1-4 o un alquenilo C2-4. 4.- Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R 2 es un alquilo C1-4. 5.- Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X o X 1 es CONR 4 R 5 . 6.- Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Y es un halógeno o un grupo sulfonato. 19   7.- Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que Tri es n-propilo o 2,2-difluorovinilo; R 2 es etilo; X es CONH2; X 1 es CONH2, -COOH o COOMe; e Y es bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato. 8.- Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que: R 1 es hidrógeno, n-propilo o 2,2-difluorovinilo; R 2 es etilo; X es CONH2; X 1 o X 2 es CONH2, -COOH o COOMe; e Y es bromo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato. 9.- Un procedimiento según la reivindicación 2 que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (VI), en la que R 1 es hidrógeno, un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R 2 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es CONR 4 R 5 , -COOH, -COOR 3 o CN; X 1 es CONR 4 R 5 , -COOH, -COOR 3 o CN; y R 3 es un alquilo C1-10. 10.- Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende la amonolisis de un compuesto de fórmula (V), en la que R 1 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R 2 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X 1 es CONR 3 o -COOH; y R 3 es un alquilo C1-10; en presencia de agua. 11.- Un procedimiento según la reivindicación 2 que comprende la amonolisis de un compuesto de fórmula (V), en la que R 1 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R 2 es un alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X 1 es CONR 3 o -COOH; y   R 3 es un alquilo C1-10; en presencia de agua. 12.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que los compuestos de fórmula (I) y de fórmula (V) son esencialmente diastereoisoméricamente puros. 13.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el compuesto de fórmula (II) tiene el centro estereogénico indicado por (2*) en configuración (R) y los compuestos de fórmula (I) y (V) tienen el centro estereogénico indicado por (2*) en configuración (S). 14.- Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que el compuesto de fórmula (I) es brivaracetam. 15.- Un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 14 en el que el compuesto de fórmula (I) es seletracetam. 21