Una preparación sólida que comprende la primera y la segunda parte (1) la primera parte que comprende 2-[[6-(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,

4-dihidro-3- metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo o una de sus sales y, como el primer excipiente, azúcar o alcohol de azúcar; y (2) la segunda parte que comprende pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una preparación sólida que comprende 2–[[6–(3R)–3–amino–1–piperidinil]–3,4–dihidro–3–metil–2,4–dioxo–1(2H)–pirimidinil]metil]–benzonitrilo (nombre general: Alogliptina; de ahora en adelante, en la 5 presente, a veces mencionada como compuesto (I)) o una de sus sales, y pioglitazona o una de sus sales, que es de utilidad como un fármaco terapéutico para diabetes, y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El compuesto (I) para usar en la presente invención se presenta como un 10 inhibidor de la dipeptidilpeptidasa (DPP–IV), que es una enzima que descompone el péptido 1 similar al glucagón (GLP–1), que es una hormona que mejora la secreción de insulina (referencia de patente 1).

La solicitud de patente WO 2005/095381 A propone comprimidos de alogliptina.

Sin embargo, no se informó acerca de una preparación que comprende el 15 compuesto (I) o una de sus sales y pioglitazona o una de sus sales.

[Referencia de patente 1] US–B–2005/0261271

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

El compuesto (I), que es un inhibidor de la DPP–IV, y la pioglitazona son ambos efectivos para el tratamiento de diabetes, y similares, y el suministro de una 20 preparación (agente de combinación) que los contiene como ingredientes activos proporciona una utilidad extremadamente alta desde un aspecto clínico. Sin embargo, la puesta en práctica de una preparación que contiene muchos ingredientes activos no es sencilla en comparación con una preparación que contiene un único ingrediente activo. Por ejemplo, como la velocidad de disolución de un ingrediente activo de una 25 preparación puede influir sobre el perfil de eficacia del fármaco en función del tiempo después de la administración, la puesta en práctica de una preparación requiere el control de la formulación de preparación para optimizar la velocidad de disolución del ingrediente activo. En el caso de un agente de combinación, sin embargo, está asociado con una gran dificultad desde el aspecto de la tecnología farmacéutica, ya 30 que la velocidad de disolución de cada ingrediente activo debe ser optimizada. Además, también es necesario suprimir una influencia adversa (conservación o estabilidad química degradada tal como descomposición de los ingredientes activos con el transcurso del tiempo, disminución de la actividad, y similares, estabilidad de disolución degradada, tales como cambios en el patrón de disolución del ingrediente 35

activo con el transcurso del tiempo, y otros, y similares) causados por la interacción de múltiples ingredientes activos en un agente de combinación.

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento por resolver los problemas mencionados anteriormente y han hallado que, con la preparación en forma individual de la primera parte que contiene compuesto (I) o una 5 de sus sales y, como primer excipiente, azúcar o alcohol de azúcar, y la segunda parte que contiene pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar, y la formación de una preparación sólida que contiene estas dos partes, se puede controlar la velocidad de disolución de cada ingrediente activo, y se puede suprimir una influencia adversa causada por la interacción de los respectivos 10 ingrediente activos, y, además, el estudio ha dado como resultado la culminación de la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a

[1] una preparación sólida que comprende las siguientes primera y segunda partes:

(1) la primera parte que comprende el compuesto (I) o una de sus sales, y, como el 15 primer excipiente, azúcar o alcohol de azúcar; y

(2) la segunda parte que comprende pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar,

[2] la preparación sólida del ítem [1] antes mencionado, donde el azúcar o alcohol de azúcar es lactosa, sacarosa, eritritol o manitol, 20

[3] la preparación sólida del ítem [2] antes mencionado, donde el primer y el segundo excipientes son manitol,

[4] la preparación sólida del ítem [3] antes mencionado, que es un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno hecho de la primera parte, y una capa externa hecha de la segunda parte, 25

[5] la preparación sólida del ítem [2] antes mencionado, donde el primer excipiente es manitol y el segundo excipiente es lactosa,

[6] la preparación sólida del ítem [5] antes mencionado, que es un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno hecho de la segunda parte y una capa externa hecha de la primera parte, 30

[7] la preparación sólida del ítem [5] antes mencionado, que es un comprimido multicapa que comprende la primera capa hecha de la primera parte, y la segunda capa hecha de la segunda parte, y similares.

La preparación sólida de la presente invención es útil como un fármaco terapéutico para diabetes, y similares, puede optimizar la velocidad de disolución del 35

ingrediente activo contenido en la preparación y puede suprimir una influencia adversa (estabilidad de conservación o química degradada tal como descomposición de los ingredientes activos con el transcurso del tiempo, disminución de la actividad, y similares, estabilidad de disolución degradada tales como cambios en el patrón de disolución del ingrediente activo con el transcurso del tiempo, y otros, y similares) 5 causados por la interacción de los ingredientes activos contenidos en la preparación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La preparación sólida de la presente invención se explica con detalle a continuación.

La primera y la segunda partes en la preparación sólida de la presente 10 invención significan composiciones o componentes constituyentes capaces de existir como una composición independiente.

(1) Primera parte

La primera parte en la presente invención es una parte (composición) que contiene el compuesto (I) o una de sus sales y, como el primer excipiente, azúcar o 15 alcohol de azúcar.

En la presente memoria descriptiva, el “azúcar o alcohol de azúcar” para usar como el primer excipiente algunas veces de abrevia simplemente como “el primer excipiente”.

Los ejemplos de la sal del compuesto (I) incluyen una sal farmacológicamente 20 aceptable, tal como una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con aminoácido básico o ácido, y similares.

Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares.

Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido 25 benzoico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p–toluensulfónico, y similares.

Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similares, y los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido 30 ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, y similares.

Los ejemplos preferibles de la sal del compuesto (I) incluyen sales con ácido benzoico, ácido trifluoroacético, ácido p–toluensulfónico, y similares, con mayor preferencia, una sal con ácido benzoico.

El compuesto (I) o una de sus sales con preferencia es benzoato del 35

compuesto (I), trifluoroacetato del compuesto (I), o p–toluensulfonato del compuesto (I), con mayor preferencia, un benzoato del compuesto (I) (algunas veces abreviado como compuesto (IA) en la presente memoria descriptiva).

El contenido del compuesto (I) o una de sus sales es, con preferencia, 0,1 – 90 partes en peso, con mayor preferencia, 0,5 – 80 partes en peso, con mayor 5 preferencia aún, 1 – 70 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la primera parte de la presente invención.

1. Una preparación sólida que comprende la primera y la segunda parte siguientes:

(1) la primera parte que comprende 2–[[6–(3R)–3–amino–1–piperidinil]–3,4–dihidro–3–metil–2,4–dioxo–1(2H)–pirimidinil]metil]–benzonitrilo o una de sus sales y, como el 5 primer excipiente, azúcar o alcohol de azúcar; y

(2) la segunda parte que comprende pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar.

2. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el azúcar o alcohol de azúcar es lactosa, sacarosa, eritritol o manitol. 10

3. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el primer y el segundo excipiente son manitol.

4. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 3, que es un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno hecho de la primera parte, y una capa externa hecha de la segunda parte. 15

5. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el primer excipiente es manitol y el segundo excipiente es lactosa.

6. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 5, que es un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno hecho de la segunda parte y una capa externa hecha de la primera parte. 20

7. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 5, que es un comprimido multicapa que comprende la primera capa hecha de la primera parte, y la segunda capa hecha de la segunda parte.