Un método para la preparación de un derivado de purina de fórmula I,

**(Ver fórmula)**que comprende (a) reaccionar un compuesto de fórmula VI **(Ver fórmula)**con X-R3-X para formar un compuesto de fórmula V **(Ver fórmula)**(V) donde R1 es seleccionado del grupo consistente de amino (opcionalmente protegido), hidroxilo (opcionalmente protegido) y C1-6alquilo (opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo y/o C16alquilo, donde todos los sustituyentes están opcionalmente protegidos), R2 es halo, R3 es C1-6alquilo (opcionalmente sustituido por halo, amino, hidroxilo y/o C1-6alquilo), cada R5 es independientemente C16alquilo carbonilo (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo y/o C1-6alquilo), y cada X es independientemente un grupo saliente, y (b) hidrogenar un diol de fórmula III **(Ver fórmula)**en un disolvente alcohólico, para producir un compuesto de fórmula de II **(Ver fórmula)**

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la preparación de varios derivados de purina 9-sustituidos, incluyendo el famciclovir. Antecedentes de la invención

El famciclovir (9-[4-acetoxi-3-(acetoximetil) but-1-yl]-2aminopurina) es uno de un número de compuestos conocidos por tener una actividad antiviral útil y descrito, por ejemplo, en la EP

141.927. El famciclovir tiene una actividad antiviral relevante para el tratamiento de un número de infecciones virales, incluyendo el herpes simple, la varicela-zoster y la hepatitis.

Se conocen un número de caminos diferentes para la preparación de derivados de purina como el famciclovir, incluyendo aquellos descritos en la EP 182.024, US 5.684.153, US 5.138.057, US 5.917.041, US 6.761.767 y WO 2004/110343.

Un método expuesto más abajo en el Esquema 1, se conoce de la EP 182.024 y las patentes US 5.684.153; 5.138.057 y 6.761.767. Aquí la X en el compuesto de partida 6 es o un halógeno o cualquier otro grupo saliente como el tosilo o el mesilo.

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El material de partida, 2-amino-6-cloro-purina (compuesto 1), está disponible en el mercado a un precio razonable. Sin embargo, un problema común asociado con este proceso es la falta de regioselectividad ya que el isómero posición-7 no deseado se genera simultáneamente, reduciendo el rendimiento y requiriendo un paso de separación para remover este isómero no deseado (inactivo).

Un método adicional, expuesto como esquema 2, se conoce de la US 5.971.041.

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El método del Esquema 2 intenta tratar este problema con el fin de maximizar el porcentaje de compuesto sustituido-9 deseado controlando cuidadosamente las condiciones de reacción. Sin embargo, los materiales de partida 8 y 9 no están disponibles en el mercado y han de ser preparados separadamente. También, el rendimiento general del famciclovir es bajo, menor del 30%.

Un método más reciente, expuesto como Esquema 3, se describe en la WO 2004/110343.

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Pero este proceso solo produce famciclovir a un rendimiento general del 18%. De nuevo, el compuesto 11 utilizado en este proceso no está disponible en el mercado y ha de ser preparado del nitrouracil.

Los métodos descritos en los esquemas 2 y 3 proporcionan una solución al problema de regioselectividad anteriormente mencionado introduciendo la cadena lateral alquilo primero en la posición-9 deseada antes de la formación del anillo de imidazol fusionado. Sin embargo, una desventaja común en estos métodos es su largo procedimiento y su bajo rendimiento general.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso alternativo para la preparación de derivados de purina como el famciclovir.

Un objeto de las realizaciones específicas de la invención es proporcionar un proceso para la preparación de estos derivados de purina con una eficiencia mejorada, por ejemplo con un número reducido de pasos y/o un rendimiento mejorado del producto final deseado.

Resumen de la Invención

De acuerdo a la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un derivado de purina de fórmula I

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que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI

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con X-R3-X para formar un compuesto de formula V

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donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en amino, hidroxilo y C1-6alquilo (opcionalmente sustituido), R2 es halo, R3 es C1-6alquilo (opcionalmente sustituido) y cada X es independientemente un grupo saliente. Todos los sustituyentes

5 están opcionalmente protegidos.

Se ha descubierto que el empleo de este paso resulta en la formación del compuesto sustituido-9 de formula V con alta regioselectividad, siendo el isómero sustituido-9 obtenible en realizaciones específicas de la invención a una proporción 1520:1 comparada con la formación del isómero sustituido-7 contaminante. Por lo tanto, hay una reducción significante de contaminación por el isómero no deseado, una necesidad reducida para la separación de los productos de este paso de la reacción y un rendimiento general mejorado del producto final

15 deseado. En el método de la invención, se obtiene un derivado de la purina deseado de fórmula I en un método que comprende hidrogenar un diol intermedio de fórmula III

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30 En un disolvente alcohólico, para producir un compuesto de fórmula II.

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En la operación de un método de la invención que emplee este paso, hay un alto rendimiento del intermedio II deseado y una ausencia de una reacción secundaria de trans-acetilación vista en los métodos del estado de la técnica en los que el paso correspondiente de hidrogenación es realizado en un intermedio diéster.

Por lo tanto, el método de la invención emplea ambos pasos detallados anteriormente, a saber (a) reaccionar un compuesto de fórmula VI con X-R3-X para formar un compuesto de fórmula V y

(b) hidrogenar un compuesto intermedio de fórmula III para formar un compuesto de formula II.

Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas

Una realización preferida de la invención proporciona un proceso de cinco pasos para fabricar un compuesto de fórmula I de un material de partida de fórmula VI. LA formación inicial del compuesto V y el paso intermedio de hidrogenación son como se describe anteriormente, otros pasos son como sigue.

Un compuesto de fórmula V puede ser convertido a un compuesto de fórmula IV

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por reacción del compuesto V con CH2(COOR4)2 típicamente b ajo condiciones básicas, donde cada R4 es independientemente un grupo tal que la hidrogenación subsecuente produce un diol. R4 puede ser C1-6alquilo (opcionalmente sustituido por halo, amino, hidroxil 1 y/o C1-6alquilo), preferiblemente C1-3alquilo. Generalmente, ambos grupos R4 son los mismos.

El compuesto de fórmula IV puede ser después sujeto a una reacción de reducción utilizando un agente reductor para producir un compuesto diol de fórmula III.

El compuesto de fórmula II puede ser convertido en el producto final de fórmula I por reacción con (R5)2O, donde cada R5 es independientemente seleccionado de C1-6alquilocarbonilo, preferiblemente C1-3alquilocarbonilo. Generalmente, ambos grupos R5 son los mismos.

Para la preparación de famciclovir, de acuerdo con una realización preferida de la invención, R1 es amino, R2 es cloro, R3 es etilo y R5 es acetilo.

Mientras un proceso de una realización específica se ha usado ventajosamente para la preparación del compuesto particular famciclovir, el proceso puede ser empleado más generalmente para obtener otros derivados de la purina con diferentes cadenas laterales localizadas en la posición-9 de la purina. Por ejemplo, el grupo R5, acetilo de famciclovir, puede ser reemplazado por un grupo alquilocarbonilo, especialmente C16alquilo carbonilo, preferiblemente C1-3alquilo carbonilo, opcionalmente sustituido por, por ejemplo, halo, hidroxilo y/o C16alquilo. Separadamente, el butilo sustituido-2 de famciclovir (R3CH) puede ser reemplazado por otra cadena alquila (véase el tratamiento más adelante) como el C1-6alquilo, preferiblemente C14alquilo, opcionalmente sustituido por, por ejemplo, halo, amino, hidroxilo y/o C1-6alquilo. Halo o halógeno se refiere todo el tiempo a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente bromo o cloro, más preferiblemente cloro.

El sustituyente 2-amino de famciclovir (R1) puede también, e independientemente de las variaciones anotadas en otros lugares, ser reemplazado en otras realizaciones de la invención por un sustituyente alternativo. Una opción es para que no haya sutituyente, es decir, un hidrogeno. Otra opción es para que la posición 2-sea sustituida por un grupo seleccionado de amino, hidroxilo (ambos opcionalmente protegidos) o C1-6 alquilo, preferiblemente C1-3 alquilo, opcionalmente sustituido por, por ejemplo, amino, hidroxilo y/o C1-6alquilo.

El material de partida de una realización específica es 2amino-6-cloro-purina, pero puede ser generalmente un sustituido de purina en las posiciones 2-y 6-de acuerdo con lo anterior.

La sustitución del material de partida de purina o de derivado de purina...

1. Un método para la preparación de un derivado de purina de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

que comprende (a) reaccionar un compuesto de fórmula VI

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con X-R3-X para formar un compuesto de fórmula V

**(Ver fórmula)**

(V) donde R1 es seleccionado del grupo consistente de amino (opcionalmente protegido), hidroxilo (opcionalmente protegido) y C1-6alquilo (opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo y/o C16alquilo, donde todos los sustituyentes están opcionalmente protegidos), R2 es halo, R3 es C1-6alquilo (opcionalmente sustituido por halo, amino, hidroxilo y/o C1-6alquilo), cada R5 es independientemente C16alquilo carbonilo (opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo y/o C1-6alquilo), y cada X es independientemente un grupo saliente, y (b) hidrogenar un diol de fórmula III

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en un disolvente alcohólico, para producir un compuesto de fórmula de II

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2. Un método de acuerdo a la reivindicación 1, donde el paso (a) es realizado en un disolvente polar en presencia de una base.

3. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde el paso (b) es realizado usando hidrogeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación.

4. Un método para la preparación de un derivado de purina de fórmula I, que comprende hidrogenar un diol de fórmula III para producir un compuesto de fórmula II, donde R1, R2, R3 y R5 son como se ha definido anteriormente. 5. Un método de acuerdo a cualquiera reivindicaciones anteriores, que comprende convcompuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula IV de ertir las un

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por la reacción del compuesto V con CH2(COOR4)2, donde R4 es seleccionado de C1-6alquilo, opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, amino y/o C1-6alquilo.

6. Un método de acuerdo a la reivindicación 5, realizado en un disolvente polar en presencia de una base.

7. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende reducir un compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula III.

8. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende reaccionar un compuesto de fórmula II con (R5)2O para formar un compuesto de fórmula I. 5 10 17 9. Un método de acuerdo a la reivindicación 8, realizado en un disolvente orgánico inerte. 10. Un método de acuerdo a la reivindicación 9, realizado en presencia de un amino. 11. Un método de acuerdo a la reivindicación 10, donde el amino es un amino terciario. 12. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de famciclovir, donde R1 es amino, R2 es cloro, R3 es etilo y R5 es acetilo. 15 20 25 30