POLITERAPIA UTILIZANDO AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS Y TNF(alfa).

Una composición farmacéutica que comprende en una cantidad terapéuticamente eficaz al menos (I) un agente antiangiogénico,

en el que dicho agente antiangiogénico se selecciona entre el ciclo(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMeVal) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y (ii) factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), opcionalmente junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN:

La invención se refiere a una politerapia para el tratamiento de tumores y metástasis tumorales que comprende la administración de agentes antiangiogénicos y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) o una molécula que tiene la actividad biológica del TNFα opcionalmente junto con otros agentes citotóxicos, como interferón gamma (IFNγ)o agentes quimioterapéuticos, como cisplatino, o inhibidores del receptor ErbB, como anticuerpos anti-EGFR. El método y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos agentes pueden tener como resultado una potenciación sinérgica del efecto de inhibición de la proliferación de células tumorales de cada uno de los agentes terapéuticos individuales, proporcionando un tratamiento más eficaz que el que se obtendría con la administración de un único componente individual.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN:

La angiogénesis, también denominada neovascularización, es un proceso de vascularización tisular que supone el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que se desarrollan dentro de un tejido. El proceso está mediado por la infiltración de células endoteliales y células de músculo liso. Se considera que el proceso avanza por cualquiera de estas tres vías: 1) Los vasos pueden brotar a partir de vasos preexistentes, 2) el desarrollo de novo de vasos puede surgir de células precursoras (vasculogénesis) o 3) pequeños vasos existentes pueden aumentar de diámetro (Blood y col., 1990, Bioch. Biophys. Acta 1032, 89). Se sabe que las células del endotelio vascular contienen al menos cinco integrinas dependientes de RGD, que incluyen el receptor de la vitronectina (αvβ3º αvβ5), el receptor de colágeno de tipo I y IV, el receptor de laminina, el receptor de fibronectina/laminina/colágeno y el receptor de fibronectina (Davis y col., 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206). Se sabe que las células del músculo liso contienen al menos seis integrinas dependientes de RGD, que incluyen αvβ3y αvβ5.

La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento neonatal, aunque también es importante en la curación de heridas y en la patogénesis de una gran variedad de enfermedades de importancia clínica, como la inflamación tisular, la artritis, la psoriasis, el cáncer, la retinopatía diabética, la degeneración macular y otras enfermedades oculares neovasculares. Estas entidades clínicas asociadas con la angiogénesis se denominan enfermedades angiogénicas (Folkman y col., 1987, Science 235, 442).

La inhibición de la adhesión celular in vitro usando anticuerpos monoclonales inmunoespecíficos para diversas subunidades α o β de las integrinas ha implicado al receptor αvβ3 de la vitronectina en la adhesión celular de diversos tipos celulares incluyendo células endoteliales microvasculares (Davis y col., 1993, J. Cell. Biol. 51, 206).

Las integrinas son una clase de receptores celulares conocidos por unirse a las proteínas de la matriz extracelular y, por tanto, mediar en las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular, denominadas generalmente acontecimientos de adhesión celular. Los receptores integrina constituyen una familia de proteínas que comparten características estructurales de complejos de glucoproteínas heterodiméricas no covalentes formadas por subunidades α y β. El receptor de la vitronectina, así denominado por su característica original de unión preferente a la vitronectina, ahora se sabe que hace referencia a tres integrinas diferentes designadas αvβ1, αvβ3y αvβ5 que se unen a fibronectina y vitronectina. La integrina αvβ3 se une a una gran variedad de ligandos, entre ellos fibrina, fibrinógeno, laminina, trombospondina, vitronectina y factor de von Villebrand. La integrina αvβ5 se une a vitronectina. Está claro que existen diferentes integrinas con diferentes funciones biológicas, así como diferentes integrinas y subunidades que comparten especificidad biológica. Un sitio de reconocimiento importante en un ligando para muchas integrinas es la secuencia tripeptídica arginina-glicina-ácido aspártico (RGD). RGD se encuentra en todos los ligandos identificados anteriormente para las integrinas receptores de vitronectina.

Este sitio de reconocimiento RGD puede ser mimetizado por (poli)péptidos lineales y cíclicos que contienen la secuencia RGD. Estos péptidos RGD son conocidos como inhibidores o antagonistas, respectivamente, de la función integrina. Es importante destacar, sin embargo, que dependiendo de la secuencia y estructura del péptido RGD, la especificidad de la inhibición puede verse alterada para dirigirse a integrinas específicas. Se han descrito diversos polipéptidos RGD de especificidad integrina variable, por ejemplo, en Cheresh y col., 1989, Cell 58, 945 y Aumailley y col., 1991, FEBS Letts. 291, 50 y en numerosas solicitudes de patentes y patentes (p. ej., patentes de EE. UU. 4.517.686, 4.578.079, 4.589.881, 4.614.517, 4.661.111 y 4.792.525; y documento EP 0770 622).

La generación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, tiene una función importante en el crecimiento de enfermedades malignas y ha generado mucho interés en el desarrollo de fármacos que inhiben la angiogénesis (véase, por ejemplo, Holmgrem y col., 1995, Nature Medicine 1, 149; Folkman, 1995, Nature Medicine 1, 27; O'Reilly y col., 1994, Cell 79, 315). El uso de antagonistas de la integrina evβ3 para inhibir la angiogénesis es conocido en métodos para inhibir el crecimiento de tumores sólidos reduciendo el aporte de sangre al tumor sólido

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(véase, por ejemplo, los documentos US 5.753.230 y US 5.766.591, en los que se describe el uso de antagonistas de αvβ3, como polipéptidos sintéticos, anticuerpos monoclonales y miméticos de evβ3 que se unen al receptor evβ3 e inhiben la angiogénesis). Los métodos y composiciones para inhibir la angiogénesis de tejidos mediada por αvβ5 usando antagonistas del receptor de vitronectina αvβ5 se describen en el documento WO 97/45447.

La angiogénesis se caracteriza por la invasión, migración y proliferación de células endoteliales, procesos que dependen de las interacciones celulares con componentes de la matriz extracelular. En este contexto, los receptores integrina célula-matriz median en la difusión y migración celular. Se ha demostrado que los receptores integrina αvβ3 de adhesión endotelial tienen una función clave proporcionando una diana vascular específica para las estrategias de tratamiento antiangiogénico (Brooks y col., 1994, Science 264, 569; Friedlander y col., 1995, Science 270). El requisito de la integrina evβ3 vascular en la angiogénesis se ha demostrado en diversos modelos in vivo en los que la generación de nuevos vasos sanguíneos por tumores humanos trasplantados eran inhibida por completo mediante la administración sistémica de antagonistas peptídicos de las integrinas evβ3y evβ5 como se indicó anteriormente o, alternativamente, por el anticuerpo anti-evβ3, LM609 (Brooks y col., 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537). Este anticuerpo bloquea el receptor integrina αvβ3, cuya activación por sus ligandos naturales inhibe la apoptosis de las células vasculares proliferativas angiogénicas interrumpiendo así la maduración de los vasos sanguíneos recién formados, un acontecimiento esencial para la proliferación de los tumores. Sin embargo, se ha publicado recientemente que las células de melanoma podrían formar patrones de vasos sanguíneos similares a una red incluso en ausencia de células endoteliales (Barinaga, 1999, Science 285, 1475), lo que supone que los tumores podrían ser capaces de sortear determinados fármacos antiangiogénicos que son sólo eficaces en presencia de tejido endotelial.

Muchas moléculas estimulan la proliferación, migración y ensamblaje endotelial, como VEGF, Ang1 o bFGF, y son factores de supervivencia vitales. El VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) se ha identificado como un factor de crecimiento angiogénico selectivo que puede estimular la mitogénesis de las células endoteliales. Se considera que el VEGF, en particular, es un mediador importante de la angiogénesis en un tumor primario y en enfermedades oculares isquémicas. El VEGF es un homodímero (PM: 46.000) que es un factor angiogénico específico de células endoteliales (Ferrara y col., 1992, Endocrin. Rev., 13, 18) y vasopermeable (Senger y col., 1986, Cancer Res., 465629) que se une a receptores unidos a membrana de alta... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende en una cantidad terapéuticamente eficaz al menos

(I) un agente antiangiogénico, en el que dicho agente antiangiogénico se selecciona entre el ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y

(ii) factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), opcionalmente junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de tumores y metástasis tumorales que comprende al menos

(I) un agente antiangiogénico, en el que dicho agente antiangiogénico se selecciona entre el ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y

(ii) factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), opcionalmente junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, en la que dicho agente antiangiogénico y TNFα están unidos entre sí para formar una molécula de fusión.

4. Una composición farmacéutica según las reivindicación 1, 2 o 3, que además comprende al menos un agente citotóxico y/o quimioterapéutico.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho agente citotóxico es interferón gamma (IFNγ).

6. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 4 y/o 5, en la que dicho compuesto quimioterapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel (taxol) y bleomicina.

7. Una composición farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende

(i) ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

(ii) TNF• y, opcionalmente,

(iii) IFNγ.

8. Un kit farmacéutico para tratar tumores y metástasis tumorales que comprende un envase que contiene

(i) al menos un agente antiangiogénico, en el que dicho agente antiangiogénico se selecciona entre el ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

(ii) TNFα y, opcionalmente,

(iii) un agente citotóxico y/o quimioterapéutico.

9. Un kit farmacéutico según la reivindicación 8, en el que el agente citotóxico es IFNγ.

10. Un kit farmacéutico según las reivindicaciones 8 y/o 9 que comprende

(i) ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),

(ii) TNFα e

(iii) IFNγ.

11. Un kit farmacéutico según una o más de las reivindicaciones 8 a 10, en el que dichos agentes farmacéutica-mente activos se proporcionan en recipientes independientes en dicho envase.

12. Uso de

(i) al menos un agente antiangiogénico, seleccionado entre ciclo( Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y

(ii) factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)

para la obtención de un medicamento para su administración simultánea o secuencial para tratar tumores o metástasis tumorales en un individuo.

13. El uso según la reivindicación 12, en el que el medicamento es para su uso en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente citotóxico y/o quimioterapéutico.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que dicho agente citotóxico es IFNγ.

15. El uso según la reivindicación 13, en el que dicho agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel (taxol) y bleomicina.

16. El uso según una o más de las reivindicaciones 12 a 14, en el que se usa una cantidad terapéuticamente eficaz de

(i) ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),

(ii) TNF• y, opcionalmente,

(iii) IFNγ para la obtención de un medicamento que se administrará a dicho individuo simultánea o secuencialmente.

17. Ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores y metástasis tumorales en combinación con TNFe, opcionalmente junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

18. Ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 17, adicionalmente junto con IFNγ.

19. Ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según las reivindicaciones 17 o 18, adicionalmente junto con al menos un agente quimioterapéutico seleccionado entre el grupo compuesto por cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel (taxol) y bleomicina.