PIRIMIDIL-PIPERAZINAS ÚTILES COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR D3/D2 DE LA DOPAMINA.

Pirimidinil-piperazinas útiles como ligandos del receptor D3/D2 de la dopamina CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos ligandos preferentes del subtipo del receptor D3 y D2 de la dopamina de fórmula (I) y/o a isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos. La invención también se refiere a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su utilización en el tratamiento y/o la prevención de condiciones que requieren la modulación de los receptores de la dopamina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la Publicación de Patente Internacional WO 99/67206 se describen derivados de ciclohexano que son útiles como terapéuticos para el tratamiento de dolor. En la Patente Europea EP 431580 y la Patente US 4.957.921 se describen compuestos que contienen un anillo ciclohexano, pirimidina y piperazina. Estos compuestos actúan como agentes del sistema nervioso central y agentes dopaminérgicos respectivamente. Sin embargo, dichos compuestos no contienen un grupo alquilamino en la posición 2 del anillo pirimidina. En la Publicación de Solicitud de Patente US 2004/259882 se describen compuestos moduladores del receptor D3 de la dopamina que contienen un anillo pirimidina y piperazina. Estos compuestos, sin embargo, no contienen un anillo ciclohexano. En la WO 2005/012266 A y en J. Med. Chem., Vol. 41, No. 5, 1998, páginas 760-771 también se describen receptores ligandos D2/D3 de la dopamina con un esqueleto ciclohexil-piperazinilo. La US-A-4.051.244 describe compuestos antipsicóticos que tienen un grupo 2-amino-5,6-di-halopirimidin-4-ilo. Por ejemplo en J. Med. Chem., 25, 1459, (1982), se describen 2-amino-6-cloro-4-(N-metilpiperazin)pirimidinas como inhibidores de la unión de espiroperidol. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se ha encontrado que, en contraste con los compuestos descritos anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención tienen una alta o muy alta afinidad por los receptores D3 de la dopamina y una moderada a alta afinidad por los receptores D2 de la dopamina, siempre en forma de una combinación tal que la afinidad por D3 es 5 a 50 veces mayor que la afinidad por D2. Además, los compuestos de la presente invención muestran incluso una mayor selectividad por otros receptores. Por ejemplo, estos compuestos no presentan afinidad para los alfa-1 adrenoceptores, esto es sus constantes de inhibición (Ki) son superiores o muy superiores a 1.000 nM. El antagonismo funcional del receptor dual (es decir D3 y D2) acoplado en la proporción particular anteriormente mencionada es especialmente importante, ya que permite la manifestación simultánea de la beneficiosa modulación de ambos receptores D3 y D2 aunque sin la aparición de las desventajas conocidas de cada acción del receptor individual. donde   Los compuestos de fórmula (I) se referirán en esta solicitud como ligandos D3/D2. La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina de fórmula (I): Q O N H 2 N Cl N Cl N N 1 R N 2 R Q representa un grupo alquilo(C1-4), NR 3 R 4 , fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4- R 5 -piperazin-1-ilo o 4-morfolinilo; R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); (I) R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 3 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; R 4 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido R 5 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4) y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacológicas que los contienen y a su utilización en el tratamiento y/o la prevención de afecciones patológicas que requieren la modulación de los receptores de la dopamina, por ejemplo, pero sin limitarse a, psicosis (por ejemplo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos), abuso de fármacos (por ejemplo alcohol, cocaína, nicotina, opioides), deterioro cognitivo acompañado de esquizofrenia, déficits cognitivos leves a moderados, demencia, estados psicóticos asociados a demencias, trastornos de la alimentación (por ejemplo bulimia nerviosa, etc.), trastornos del déficit de atención, trastornos de hiperactividad, depresión psicótica, manías, trastorno bipolar, trastornos paranoicos y de delirio, trastornos discinéticos (por ejemplo enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesia tardía), depresión y estados depresivos, trastornos de ansiedad, disfunciones sexuales (por ejemplo disfunciones eréctiles), trastornos del sueño, emesis, agresión, autismo y dolor. donde La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (III): R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4) y H N H R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN donde   3 N Cl N Cl N N N R 1 R 2 En un aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I): Q O N H N Cl N Cl N N 1 R N 2 R Q representa un grupo alquilo(C1-4), NR 3 R 4 , fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4- R 5 -piperazin-1-ilo o 4-morfolinilo; R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); (III) (I)   R 3 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; R 4 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido R 5 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4) y/o a isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos. El término fenilo opcionalmente sustituido tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo fenilo que puede estar sustituido en cualquier posición con uno o más grupos halógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y/o ciano, o combinaciones de los mismos. La presente invención también se refiere a sales de los compuestos de fórmula (I) formadas con ácidos. Para la formación de sales de adición de ácido se pueden utilizar ácidos orgánicos e inorgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Representantes de ácidos orgánicos monovalentes incluyen, pero no se limitan a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y diferentes ácidos butíricos, ácidos valéricos y ácidos cápricos. Representantes de ácidos orgánicos bivalentes incluyen, pero no se limitan a, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido succínico. También se pueden utilizar otros ácidos orgánicos, tales como hidroxiácidos, por ejemplo ácido cítrico, ácido tartárico, o ácidos carboxílicos aromáticos, por ejemplo ácido benzoico o ácido salicílico, así como también ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido p-toluensulfónico. Un grupo preferente de sales de adición de ácido son aquellas en las que el componente ácido en sí mismo es fisiológicamente aceptable y no tiene efectos terapéuticos a las dosis aplicadas y/o tiene una influencia favorable sobre el efecto del ingrediente activo. Estas sales de adición de ácido son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido que no son sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable pueden ser ventajosas en cuanto a la purificación y el aislamiento de los compuestos deseados de fórmula (I) y, por tanto, se incluyen también dentro del alcance de la presente invención. Los solvatos y/o hidratos de los compuestos de fórmula (I), así como también los solvatos y/o hidratos de las sales de los compuestos de fórmula (I) también pertenecen al alcance de la presente invención. El experto medio en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas isoméricas geométricas y tautoméricas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) existen en forma de isómeros cis y trans con respecto a la configuración del anillo ciclohexano. Preferentemente, los compuestos de la presente invención tienen la configuración trans. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como estereoisómeros y diastereómeros. Todos estos compuestos, que incluyen isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereoméricas, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, enantiómeros puros y sustancialmente puros, están dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros sustancialmente puros no contienen más del 5% en peso del enantiómero opuesto correspondiente, preferentemente no más del 2% y... [Seguir leyendo]

N Cl N 19 Cl N N 1 R N 2 R Q representa un grupo alquilo(C1-4), NR 3 R 4 , fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, 1-pirrolidinilo, 1piperidinilo, 4-R 5 -piperazin-1-ilo o 4-morfolinilo, R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 3 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; R 4 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; R 5 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, donde el término "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un fenilo que puede estar sustituido en cualquier posición con uno o más de halógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y/o un grupo ciano o combinaciones de los mismos. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Q representa un grupo alquilo(C1-4), NR 3 R 4 o 4-morfolinilo, R 1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); y R 4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4). 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que se selecciona entre: trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil]-ciclohexil}acetamida, trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)urea, (4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}ciclohexil)-amida de ácido trans-morfolin-4carboxílico, trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)urea, trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-dimetilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-etil}ciclohexil)acetamida, trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)acetamida, (4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)amida de ácido trans-morfolin-4carboxílico, (I)   trans-3-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil-1,1-dimetilurea, trans-3-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil}-1,1-dimetilurea, trans-1-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-etilurea, trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil-propionamida, trans-N-(4-{2-[4-(2-amino-5,6-dicloro-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)acetamida, trans-1-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-metilurea, trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)benzamida, trans-3-bromo-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}ciclohexil)benzamida, y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos. 4. Compuesto de fórmula (III): H N H N Cl N Cl N N N R 1 R 2 donde R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4) y R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4). 5. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (I): Q O N H N Cl N Cl N N 1 R N 2 R y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, donde Q representa un grupo alquilo(C1-4), NR 3 R 4 , fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, 1-pirrolidinilo, 1piperidinilo, 4-R 5 -piperazin-1-ilo o 4-morfolinilo, R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 3 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; R 4 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; (III) (I)   R 5 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); donde el término "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un fenilo que puede estar sustituido en cualquier posición con uno o más de halógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y/o un grupo ciano o combinaciones de los mismos que comprende hacer reaccionar un ácido o un cloruro de carbamoílo de fórmula (II): O Q Cl donde Q es como se describió anteriormente; con una amina de fórmula (III): H N H N Cl N Cl N 21 N N R 1 R 2 donde R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4), R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4), y, cuando es apropiado, separar los enantiómeros y/o diastereómeros, y/o cis- y/o trans-isómeros de los compuestos de fórmula (I), o sus intermedios, mediante métodos convencionales, y opcionalmente formar después sales y/o hidratos y/o solvatos del compuesto de fórmula (I). 6. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (I): Q O N H N Cl N Cl N (II) N 1 R N 2 R y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, donde Q representa NR 3 R 4 , R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 3 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; R 4 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; donde el término "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un fenilo que puede estar sustituido en cualquier (I) (III)   posición con uno o más de halógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y/o un grupo ciano o combinaciones de los mismos que comprende hacer reaccionar un isocianato de fórmula (IV): R 6 -NCO (IV) donde R 6 representa un grupo alquilo(C1-4), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con una amina de fórmula (III): H N H N Cl N Cl N 22 N N R 1 R 2 donde R 1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4) y R 2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4), y, cuando es apropiado, separar los enantiómeros y/o diastereómeros, y/o cis- y/o trans-isómeros de los compuestos de fórmula (I), o intermedios de los mismos, mediante métodos convencionales, y opcionalmente formar después sales y/o hidratos y/o solvatos del compuesto de fórmula (I). 7. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (I): Q O N H N Cl N Cl N N 1 R N 2 R y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, donde Q representa amino, R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4); que comprende hacer reaccionar cianato de potasio o cianato de sodio con una amina de fórmula (III) (I) (III)   H N H N Cl N 23 Cl N N N R 1 R 2 donde R 1 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4) y R 2 representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4), y, cuando es apropiado, separar los enantiómeros y/o diiastereómeros, y/o cis- y/o trans- isómeros de los compuestos de fórmula (I), o intermedios de los mismos, mediante métodos convencionales, y opcionalmente formar después sales y/o hidratos y/o solvatos del compuesto de fórmula (I). 8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de psicosis, abuso de drogas, deterioro cognitivo acompañado de esquizofrenia, déficits cognitivos leves a moderados, demencias, estados psicóticos asociados a la demencia, trastornos de la alimentación, trastornos del déficit de atención, trastornos de hiperactividad, depresión psicótica, manías, trastornos bipolares, trastornos paranoides o delirios, trastornos discinéticos, depresión y estados depresivos, trastornos de ansiedad, disfunciones sexuales, trastornos del sueño, emesis, agresión, autismo o dolor. 10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque la psicosis es esquizofrenia o un trastorno esquizoafectivo; el abuso de drogas es del alcohol, cocaína, nicotina u opioides; el trastorno de la alimentación es bulimia nerviosa; el trastornos discinético es la Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesia tardía; las disfunciones sexuales son disfunciones eréctiles. 11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de psicosis, abuso de drogas, deterioro cognitivo acompañado de esquizofrenia, déficits cognitivos leves a moderados, demencias, estados psicóticos asociados a la demencia, trastornos de la alimentación, trastornos del déficit de atención, trastornos de hiperactividad, depresión psicótica, manías, trastornos bipolares, trastornos paranoides o delirios, trastornos discinéticos, depresión y estados depresivos, trastornos de ansiedad, disfunciones sexuales, trastornos del sueño, emesis, agresión, autismo o dolor. 12. Compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque la psicosis es esquizofrenia o un trastorno esquizo-afectivo; el abuso de drogas es del alcohol, cocaína, nicotina u opioides; el trastorno de la alimentación es bulimia nerviosa; el trastornos discinético es la Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesia tardía; las disfunciones sexuales son disfunciones eréctiles. (III)