Piridotienotriazinas como compuestos antiangiogónicos.La presente invención se refiere a derivados de piridotienotriazinas con actividad antioangiogénica y su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas o medicamentos para el tratamiento de enfermedades es las que está implicado el proceso de la angiogénesis,

como son cáncer, obesidad, retinopatías diabáticas, degeneración macular, hemangiomas, artritis, psoriasis y aterosclerosis

Piridotienotriazinas como compuestos antiangiogénicos.

Sector técnico

La presente invención se relaciona con el uso de algunos derivados de piridotienotriazinas como compuestos antiangiogénicos y su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer, obesidad, retinopatías diabéticas, degeneración macular, hemangioma, artritis, psoriasis y aterosclerosis.

Técnica anterior

La angiogénesis es la generación de nuevos capilares a partir de vasos preexistentes. En condiciones fisiológicas, la angiogénesis está bajo un control muy estricto y sólo tiene lugar durante el desarrollo embrionario y en procesos relacionados con el ciclo reproductor femenino, la reparación de fracturas y la cicatrización de heridas. Sin embargo, en muchos procesos patológicos (por ejemplo el crecimiento tumoral y su diseminación en las metástasis, enfermedades oftálmicas como retinopatía diabética y degeneración macular, hemangiomas, artritis, psoriasis, aterosclerosis...), la enfermedad se ha relacionado con una angiogénesis desrregulada y continuamente activa (J. Nat. Med. 1995, 1, 27-31).

Aunque se desconocen todos los mecanismos que conducen a la angiogénesis patológica, las evidencias experimentales indican que el proceso final es el resultado de un balance entre factores pro-angiogénicos e inhibidores de la angiogénesis. Desde la pionera hipótesis de J. Folkman de que los tumores son dependientes de angiogénesis (J. New Eng. J. Med. 1971, 285, 1182-1186), ha quedado demostrado clínicamente que la inhibición o prevención de la angiogénesis supone una atractiva alternativa terapéutica para el tratamiento del cáncer y las otras enfermedades dependientes de la angiogénesis (Cancer Res. 1998, 152, 341-352; Angiogénesis 1998, 2, 295-307).

El desarrollo de nuevos vasos es un complejo proceso que consta de varias etapas, que incluyen a activación de las células endoteliales por acción del estímulo angiogénico, la síntesis y liberación de proteasas que permitirán a las células endoteliales migrar, proliferar y finalmente diferenciarse para generar los nuevos tubos capilares. Cualquiera de estos pasos puede ser una diana para la intervención farmacológica de la angiogénesis.

Aunque la angiogénesis es un proceso altamente regulado en condiciones fisiológicas, un descontrol en esta regulación, conducente a una activación permanente de la angiogénesis es característica de una serie de patologías (que podríamos denominar "enfermedades dependientes de angiogénesis"), tal y como hemos comentado anteriormente. Así pues la desregulación de la angiogénesis puede ser la causa directa o bien exacerbar una determinada condición patológica. Por ejemplo, el crecimiento de la metástasis de un tumor sólido es dependiente de la angiogénesis. Con base a estos descubrimientos, surge una continua necesidad de compuestos que muestren una actividad antiangiogénica, debido a su potencial uso en el tratamiento de diversas patologías, y entre otras el cáncer.

Los derivados de piridotienotriazinas de fórmula general (Ia) o (Ib)

donde X es un átomo de halógeno, R¹ se selecciona de un grupo formado por hidrógeno, y un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R² se selecciona de un grupo formado por NH₂, NH-alquilo inferior, N-(alquilo inferior)₂, NH-bencilo, y piperidina-bencilo, son compuestos conocidos (Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 887-897, J. Med. Chem. 1999, 42, 4720-4724, y Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 265-275) que han sido descritos como inhibidores de la generación de óxido nítrico y prostaglandina E₂ por macrófagos murinos, como inhibidores de la producción de histamina por mastocitos, y como antiprotozoos frente a Philasterides dicentrarchi, pero la actividad antiangiogénica de los derivados de piridotienotriazinas de fórmula general (I) no se ha descrito previamente.

Divulgación de la invención

La presente invención está dirigida al uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades dependientes de angiogénesis (en particular cáncer, enfermedades oftálmicas como retinopatía diabética y degeneración macular, hemangiomas, artritis, psoriasis, aterosclerosis...), de compuestos de fórmula general (Ia) o (Ib), de una sal aceptable farmacéuticamente, un derivado o profármaco.

Los derivados de piridotienotriazina de fórmula general (Ia) o (Ib)

donde X es un átomo de halógeno, R¹ se selecciona de un grupo formado por hidrógeno, y un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R² se selecciona de un grupo formado por NH₂, NH-alquilo inferior, N-(alquilo inferior)₂ NH-bencilo, y piperidina-bencilo.

En la definición anterior de compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación:

"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo.

"Halógeno" incluye F, Cl, Br y I.

Las referencias a un grupo fenilo sustituido en los compuestos de la presente invención se refieren al grupo fenilo que puede ser sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, tales como F, Cl, Br y I; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo como un grupo alcanoilo C1-6 como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo que incluyen aquellos que tienen entre 1 y 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo, incluyendo aquellos grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a 12 átomos de carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más oxígenos y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos ariloxilo como el fenoxilo; grupos alquiltio, incluyendo los que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alkilsulfinilo incluyendo los que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alkilsulfonilo incluyendo los que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que contengan uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos arilo de 6 o más carbonos, en particular fenilo o naftilo y grupos aralquilos como el bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.

El término "una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado o un profármaco" se refiere a cualquier sal aceptable farmacéuticamente, éster, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor, sea capaz de producir (directa o indirectamente) un compuesto tal y como se describe aquí. La preparación de sales, profármacos y derivados podrá ser llevada a cabo por métodos ya conocidos.

Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se sintetizan por métodos químicos convencionales a partir de compuestos que contienen un grupo ácido o básico. Generalmente estas sales se sintetizan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de dichos compuestos con cantidades estequiométricas de la base o ácido apropiados en agua, o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente son preferibles los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición ácida son las sales de adición de ácidos minerales como por ejemplo hidrocloruro,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

donde X es un átomo de halógeno, R¹ se selecciona de un grupo formado por hidrógeno, y un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R² se selecciona de un grupo formado por NH₂, NH-alquilo inferior, N-(alquilo inferior)₂, NH-bencilo, y piperidina-bencilo, o una sal aceptable farmacéuticamente, profármaco o solvato del mismo; en la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de angiogénesis.

2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es cáncer.

3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es retinopatía diabética.

4. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es degeneración macular.

5. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es hemangiomas.

6. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es artritis.

7. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es psoriasis.

8. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la enfermedad dependiente de angiogénesis es aterosclerosis.

9. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1-8 donde el compuesto de fórmula (Ib) es

10. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1-8 donde el compuesto de fórmula (Ia) es

11. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1-8 donde el compuesto de fórmula (Ia) es

12. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1-8 donde el compuesto de fórmula (Ia) es