Un compuesto de formula I: Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la que R2 es un anillo de arilo de 6 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que tiene 0-2 atomos de nitrogeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido hasta con cinco JR2; cada R3 y R4 es independientemente H, halogeno o alifatico C1-4 opcionalmente sustituido con 0-5 presencias de halogeno, OH, OCH3, OCF3, NO2, NH2, CN, NHCH3, SCH3, N(CH3)2 o alifatico C1-2 opcionalmente sustituido 0-5 veces con F; V es o; en la que V esta opcional e independientemente sustituido con 0-2 presencias de halogeno, alifatico C1-2, haloalifatico C1-2, OH, OCH3, OCF3 o CN. R es H o alifatico C1-6 no sustituido; R1 es independientemente H, halogeno, CN, NO2 o alifatico C1-4 opcionalmente sustituido con 0-4 presencias de halogeno, alifatico C1-2, CF3, OH, OCH3, OCF3, NO2, NH2, CN, NHCH3, SCH3 o N(CH3)2; Z es (T)n-Q; T es una cadena alifatica C1-6, en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena estan reemplazadas opcional e independientemente por -NR5-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CS- o -CO-; T esta opcionalmente sustituido con 0-3 JT; Q es un anillo monociclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre; o es un sistema de anillo biciclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre; Q esta opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; n es 0 o 1; R5 es H, alifatico C1-6, cicloalifatico C3-6, fenilo, bencilo, CO(alifatico C1-4) o -SO2(alifatico C1-6), estando cada R5 opcionalmente sustituido con 0-5 grupos JR5; cada uno de JT y JR5 es independientemente H, cicloalifatico C3-6, alifatico C1-6, halogeno, NO2, CN, -NH2, - NH(alifatico C1-4), -N(alifatico C1-4)2, -OH, -O(alifatico C1-4), -CO2H, -CO2(alifatico C1-4), -O(haloalifatico C1-4) o halo(alifatico C1-4); cada uno de JR2 y JQ es independientemente halogeno, -NO2, -CN, U, -(U)m-(arilo C6-10), -(U)m-(heteroarilo de 5-12 miembros), -(U)m-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(U)m-(cicloalifatico C3-10), -OR0, -SR0, -N(R0)2, -(alquilo C1-6)-OR0, -(alquilo C1-6)-N(R0)2, -(alquilo C1-6)-SR0, -NR0C(O)R0, NR0C(S)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0C(S)N(R0)2, NR0CO2R0, - NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0CO2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(S)R0, - C(O)N(R0)2, -C(S)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -OC(O)R0, -C(O)N(OR0)R0, -C(NOR0)R0, -S(O)2R0, -S(O)3R0, -SO2N(R0)2, - S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -N(OR0)R0, -C(=NH)-N(R0)2, -P(O)2R0, -PO(R0)2, -OPO(R0)2, =O, =S, =NHHR0, =NN(R0)2, =NNHC(O)R0, =NNHCO2(alquilo C1-6), =NNHSO2(alquilo C1-6), =NOH o =NR0; estando cada JR2 y JQ opcional e independientemente sustituido con 0-5 RX; U es una cadena de alquilideno C1-10, en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena estan reemplazadas independientemente por -NR0, -O-, -S-, -SO-, SO2- o -CO-; m es 0 o 1 cada Rx es independientemente halogeno, NO2, CN, NH2, NH(alifatico C1-4), N(alifatico C1-4)2, OH, O(alifatico C1-4), O(haloalifatico C1-4), CO(alifatico C1-4), CO2H, CO2(alifatico C1-4), alifatico C1-6, haloalifatico C1-4, fenilo, -O(Ph), heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalifatico C3-8, heterociclilo de 5-8 miembros, -alifatico C1-6-(Ph), -alquil C1-6- (heteroarilo de 5-6 miembros), -alquil C1-6-(cicloalifatico C3-8), -alquil C1-8-(heterociclilo de 5-8 miembros) o una cadena de alquilideno C1-10 en la que hasta 2 unidades de metileno de la cadena estan opcionalmente sustituidas por O, N o S; estando cada Rx opcional e independientemente sustituido con 0-5 J0; cada R0 es independientemente H, alifatico C1-6, haloalifatico C1-4, CO(alifatico C1-4), CO2(alifatico C1-4), -SO2(alifatico C1-4), -SO2(fenilo), fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, cicloalifatico C3-8, -alifatico C1-6- (Ph), -alquil C1-6-(heteroarilo de 5-6 miembros), -alquil C1-6-(heterociclilo de 5-8 miembros), -alquil C1-6-(cicloalifatico C3-8); o una cadena de alquilideno C1-10 en la que hasta 2 unidades de metileno de la cadena estan opcionalmente reemplazadas por O, N o S; estando dicho R0 opcionalmente sustituido con 0-5 J0; o dos R0, sobre el mismo sustituyente o sobre sustituyentes distintos, tomados junto con el atomo o atomos a los que esta unido cada R0, forman un anillo monociclico o biciclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre; estando dicho anillo opcional e independientemente sustituido con 0-4 presencias de halogeno, NO2, CN, alifatico C1-4, NH2, NH(alifatico C1-4), N(alifatico C1-4)2, OH, O(alifatico C1-4), CO2H, CO2(alifatico C1-4), O(haloalifatico C1-4) o haloalifatico C1-4, en los que cada uno de los grupos alifatico C1-4 de R0 esta no sustituido; cada J0 es independientemente halogeno, NO2, CN, alifatico C1-4, -NH2, -NH(alifatico C1-4), -N(alifatico C1-4)2, -OH, - O(alifatico C1-4), -CO2H, -CO2(alifatico C1-4), -O(haloalifatico C1-4) o halo(alifatico C1-4), en los que cada uno de los grupos alifatico C1-4 esta no sustituido

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y procedimientos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades. La invención también proporciona procedimientos para preparar los compuestos de la invención

Antecedentes de la invención

La familia Tec de tirosina quinasas no ligadas a receptor desempeña un papel esencial en la transmisión de señales a través de receptores de antígenos tales como los receptores TCR, BCR y Fcε (revisado en Miller, y col., Current Opinion in Immunology 14:331-340 (2002). Las quinasas de familia Tec resultan esenciales en la activación de linfocitos T. Tres miembros de la familia Tec, Itk, Rlk y Tec, se activan corriente abajo del acoplamiento con el receptor de antígeno en los linfocitos T y transmiten señales hacia los efectores corriente abajo, incluyendo PLC-γ. La eliminación de Itk en ratones da lugar a una menor proliferación inducida por receptor de linfocitos T (TCR) y secreción de las citocinas IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-γ. (Shaaeffer y col., Science 284; 638-641 (1999)), Fowell y col., Immunity 1; 399-409 (1999), Schaeffer y col. Nature Immunology 2, 12; 1183-1188 (2001))). Los síntomas inmunológicos del asma alérgica está atenuados en ratones Itk-/-. La inflamación pulmonar, infiltración eosinófila y la producción mucosa se ven drásticamente reducidas en ratones Itk-/-como respuesta a la prueba de provocación con el alérgeno OVA (Mueller y col., Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)). También se ha asociado Itk a la dermatitis atópica. Se ha comprobado que este gen se expresa de manera más intensa en linfocitos T de sangre periférica de pacientes con dermatitis atópica grave y/o moderada que en controles o en pacientes con dermatitis atópica leve (Matsumoto y col., Internation archives of Allergy and Immunology 129: 327-340 (2002)).

Las quinasas de la familia Tec también son esenciales para el desarrollo y activación de linfocitos B. Los pacientes con mutaciones en Btk presentan un bloqueo fuerte en el desarrollo de linfocitos B, lo que da lugar a la práctica ausencia de linfocitos B y de plasmocitos, a niveles muy reducidos de Ig y a una fuerte inhibición de la respuesta humoral para el reclutamiento de antígenos (revisado en Vihinen y col., Frontiers in Bioscience 5: d917-928).

Las quinasas Tec también desempeñan un papel en la activación de mastocitos a través del receptor IgE de alta afinidad (FcERI). Itk y Btk se expresan en mastocitos y se activan por medio de entrecruzamiento de FcεRI (Kawakami y col., Journal of Immunology; 3556-3562 (1995)). Los mastocitos murinos deficientes en Btk presentan desgranulación reducida y producción reducida de citocinas pro-inflamatorias después del entrecruzamiento de FcεRI (Kawakami y col., Journal of leukocyte biology 65: 286-290). La deficiencia de Btk también da lugar a una disminución de las funciones del efector macrófago (Mukhopadhyay y col., Journal of Immunology; 168, 2914-2921 (2002)).

Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de proteína quinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx/Txk/Rlk).

El documento WO 02/079192 A1 describe compuestos que inhiben las enzimas tirosina quinasas haciéndolas de este modo útiles como agentes anticancerígenos. Estos compuestos incluyen una estructura de bencimidazol-1Hpiridin-2-ona.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y a composiciones útiles como inhibidores de la proteína quinasa. Los compuestos de la presente invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, resultan eficaces como inhibidores proteína quinasa. En determinadas realizaciones, estos compuestos resultan eficaces como inhibidores proteína quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk). Estos compuestos presentan la fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos resultan útiles para el tratamiento

o la prevención de una diversidad de enfermedades, trastornos o afecciones, incluyendo pero sin limitación, enfermedad autoinmunitaria, inflamatoria, proliferativa o híper proliferativa o una enfermedad con intervención inmunológica. Estos compuestos y composiciones también resultan útiles en procedimientos para evitar la agregación de plaquetas inducida por trombina. Los compuestos proporcionados por medio de la presente invención también resultan útiles para el estudio de quinasas en fenómenos de tipo biológico y patológico; el estudio de mecanismos de transducción de señal intracelulares con intervención de dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R2 es un anillo de arilo de 6 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que tiene 0-2 átomos de nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido hasta con cinco JR2; cada R3 y R4 es independientemente H, halógeno o alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-5 presencias de halógeno, OH, OCH3, OCF3, NO2, NH2, CN, NHCH3, SCH3, N(CH3)2 o alifático C1-2 opcionalmente sustituido 0-5

10 veces con F;

V es

**(Ver fórmula)**

en la que V está opcional e independientemente sustituido con 0-2 presencias de halógeno, alifático C1-2, haloalifático C1-2, OH, OCH3, OCF3 o CN; 15 R es H o alifático C1-6 no sustituido; R1

es independientemente H, halógeno, CN, NO2 o alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-4 presencias de halógeno, alifático C1-2, CF3, OH, OCH3, OCF3, NO2, NH2, CN, NHCH3, SCH3 o N(CH3)2;

Z es (T)n-Q;

20 T es una cadena alifática C1-6, en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena están reemplazadas opcional e independientemente por -NR5-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CS-o -CO-; T está opcionalmente sustituido con 0-3 JT;

Q es un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, 25 oxígeno o azufre; o es un sistema de anillo bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; Q está opcionalmente sustituido con 0-5

JQ

;

n es0ó1;

R5

30 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, fenilo, bencilo, CO(alifático C1-4) o -SO2(alifático C1-6), estando cada R5 está opcionalmente sustituido con 0-5 grupos JR5; cada uno de JT y JR5 es independientemente H, cicloalifático C3-6, alifático C1-6, halógeno, NO2, CN, -NH2, NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, -OH, -O(alifático C1-4), -CO2H, -CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4);

35 cada uno de JR2, JQ, Jx y JY es independientemente halógeno, -NO2, -CN, U, -(U)m-(arilo C6-10), -(U)m-(heteroarilo de 5-12 miembros), -(U)m-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(U)m-(cicloalifático C3-10), -OR0, -SR0, N(R0)2, -(alquilo C1-6)-OR0, -(alquilo C1-6)-N(R0)2, -(alquilo C1-6)-SR0, -NR0C(O)R0, NR0C(S)R0, NR0C(O)N(R0)2, -NR0C(S)N(R0)2, NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, NR0NR0CO2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(S)R0, -C(O)N(R0)2,

40 C(S)N(R0)2, -OC(O), N(R0)2, -OC(O)R0, -C(O)N(OR0)R0, -C(NOR0)R0, -S(O)2R0, -S(O)3R0, SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -N(OR0)R0, -C(=NH)-N(R0)2, -P(O)2R0, -PO(R0)2, -OPO(R0)2, =O, =S, =NHHR0, =NN(R0)2, =NNHC(O)R0, =NNHCO2(alquilo C1-6), =NNHSO2(alquilo C1-6), =NOH o =NR0; estando cada JR2, JQ, JX y JY opcional e independientemente sustituido con 05 RX;

45 U es una cadena de alquilideno C1-10, en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena están reemplazadas independientemente por -NR0, -O-, -S-, -SO-, SO2-o -CO-; m es0ó1 cada Rx es independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es un anillo de arilo de 6 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que tiene 0-2 átomos de nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido hasta con cinco JR2; cada R3 y R4 es independientemente H, halógeno o alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-5 presencias de halógeno, OH, OCH3, OCF3, NO2, NH2, CN, NHCH3, SCH3, N(CH3)2 o alifático C1-2 opcionalmente sustituido 0-5 veces con F; V es

**(Ver fórmula)**

o; en la que V está opcional e independientemente sustituido con 0-2 presencias de halógeno, alifático C1-2, haloalifático C1-2, OH, OCH3, OCF3 o CN. R es H o alifático C1-6 no sustituido; R1 es independientemente H, halógeno, CN, NO2 o alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-4 presencias de halógeno, alifático C1-2, CF3, OH, OCH3, OCF3, NO2, NH2, CN, NHCH3, SCH3 o N(CH3)2; Z es (T)n-Q; T es una cadena alifática C1-6, en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena están reemplazadas opcional e independientemente por -NR5-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CS-o -CO-; T está opcionalmente sustituido con 0-3 JT; Q es un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o es un sistema de anillo bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; n es 0 ó1; R5 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, fenilo, bencilo, CO(alifático C1-4) o -SO2(alifático C1-6), estando cada R5 opcionalmente sustituido con 0-5 grupos JR5; cada uno de JT y JR5 es independientemente H, cicloalifático C3-6, alifático C1-6, halógeno, NO2, CN, -NH2, NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, -OH, -O(alifático C1-4), -CO2H, -CO2(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4); cada uno de JR2 y JQ es independientemente halógeno, -NO2, -CN, U, -(U)m-(arilo C6-10), -(U)m-(heteroarilo de 5-12 miembros), -(U)m-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(U)m-(cicloalifático C3-10), -OR0, -SR0, -N(R0)2, -(alquilo C1-6)-OR0, -(alquilo C1-6)-N(R0)2, -(alquilo C1-6)-SR0, -NR0C(O)R0, NR0C(S)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0C(S)N(R0)2, NR0CO2R0, NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0CO2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(S)R0, C(O)N(R0)2, -C(S)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -OC(O)R0, -C(O)N(OR0)R0, -C(NOR0)R0, -S(O)2R0, -S(O)3R0, -SO2N(R0)2, S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -N(OR0)R0, -C(=NH)-N(R0)2, -P(O)2R0, -PO(R0)2, -OPO(R0)2, =O, =S, =NHHR0, =NN(R0)2, =NNHC(O)R0, =NNHCO2(alquilo C1-6), =NNHSO2(alquilo C1-6), =NOH o =NR0; estando cada JR2 y JQ opcional e independientemente sustituido con 0-5 RX; U es una cadena de alquilideno C1-10, en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena están reemplazadas independientemente por -NR0, -O-, -S-, -SO-, SO2-o -CO-; m es 0 ó1 cada Rx es independientemente halógeno, NO2, CN, NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, OH, O(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4), CO(alifático C1-4), CO2H, CO2(alifático C1-4), alifático C1-6, haloalifático C1-4, fenilo, -O(Ph), heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalifático C3-8, heterociclilo de 5-8 miembros, -alifático C1-6-(Ph), -alquil C1-6(heteroarilo de 5-6 miembros), -alquil C1-6-(cicloalifático C3-8), -alquil C1-8-(heterociclilo de 5-8 miembros) o una cadena de alquilideno C1-10 en la que hasta 2 unidades de metileno de la cadena están opcionalmente sustituidas por O, N o S; estando cada Rx opcional e independientemente sustituido con 0-5 J0; cada R0 es independientemente H, alifático C1-6, haloalifático C1-4, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), -SO2(alifático C1-4), -SO2(fenilo), fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, cicloalifático C3-8, -alifático C1-6

45

(Ph), -alquil C1-6-(heteroarilo de 5-6 miembros), -alquil C1-6-(heterociclilo de 5-8 miembros), -alquil C1-6-(cicloalifático C3-8); o una cadena de alquilideno C1-10 en la que hasta 2 unidades de metileno de la cadena están opcionalmente reemplazadas por O, N o S; estando dicho R0 opcionalmente sustituido con 0-5 J0;

o dos R0, sobre el mismo sustituyente o sobre sustituyentes distintos, tomados junto con el átomo o átomos a los que está unido cada R0, forman un anillo monocíclico o bicíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando dicho anillo opcional e independientemente sustituido con 0-4 presencias de halógeno, NO2, CN, alifático C1-4, NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, OH, O(alifático C1-4), CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4, en los que cada uno de los grupos alifático C1-4 de R0 está no sustituido; cada J0 es independientemente halógeno, NO2, CN, alifático C1-4, -NH2, -NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, -OH, O(alifático C1-4), -CO2H, -CO2(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifático C1-4 está no sustituido.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 1 y T es alifático C1-3 interrumpido opcionalmente con una presencia de O, NR5 o S.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Q es arilo C6-10, cicloalifático C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-14 miembros.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Q es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-14 miembros.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Q es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que Q es un heteroarilo de 6 miembros.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que Q es fenilo.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que Q está sustituido hasta con 3 grupos JQ; en el que cada JQ se selecciona independientemente entre CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, -OR0, -(R0)2, -SR0, -(alquilo C1-6)-OR0, -(alquilo C1-6)-N(R0)2, -(alquilo C1-6)-SR0, -(U)m-(arilo C610), -(U)m-(heteroarilo de 5-12 miembros), -(U)m-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(U)m-(cicloalifático C3-10), C(O)OR0, -NR0COR0, -COR0, -CON(R0)2, -SO2R0 y -SO2N(R0)2; U es un alquilo C1-10, en el que 0-1 unidades de metileno están reemplazadas independientemente por -NR0,-, -O-o S-; m es 0 ó1.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que cada JQ es CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, OR0, -N(R0)2, SR0, -NH-(alquilo C1-6)-(heterociclilo de 3-8 miembros), -O-(alquilo C1-C6)-(heterociclilo de 3-8 miembros), heterociclilo de 3-8 miembros, -C(O)OR0, NR0COR0, -COR0, -CON(R0)2, -SO2R0 o -SON(R0)2, estando cada JQ opcional e independientemente sustituido con 0-5 RX.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que JQ es -N(R0)2, OR0 o un heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con 0-5 RX.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que JQ es un grupo seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 0-5 RX.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que RX se selecciona entre H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, sec-butilo, n-butilo, t-butilo, halógeno, NO2, CN, NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, OH, O(alifático C1-4), CO2H, OCF3, CF3, COCH3, -(alquilo C1-4)0-1-O(alquilo C1-4), -(alquilo C1-4)0-1O(alquilo C1-4)OH, -(alquilo C1-4)0-1-NH(alquilo C1-4), -(alquilo C1-4)0-1-N(alquilo C1-4)2, -(alquilo C1-4)0-1-NH2 y -(alquilo C1-4)0-1 (heterociclilo de 3-7 miembros).

14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R0 se selecciona entre H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, sec-butilo, n-butilo, t-butilo, COCH3, -(alquilo C1-4)-O(alquilo C1-4), (alquilo C1-4)-O(alquilo C1-4)OH, -(alquilo C1-4)-NH(alquilo C1-4), -(alquilo C1-4)-N(alquilo C1-4)2, -(alquilo C1-4)-NH2 y (alquilo C1-4)0-1-(heterociclilo de 3-7 miembros).

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que cada R3 y R4 es independientemente H.

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que cada R3 y R4 son los dos H.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es un anillo de fenilo, piridilo, pirazinilo o pirimidilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido hasta con cinco JR2 .

JR2

18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que cada es independientemente oxo o halo.

19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que cada JR2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, fenilo, -alquil C1-6-(fenilo), heteroarilo de 5-6 miembros, -alquil C1-6-(heteroarilo

5 de 5-6 miembros), heterociclilo de 3-8 miembros, -alquil C1-6-(heterociclilo de 3-8 miembros), haloalquilo C1-4, -OR0, N(R0)2, SR0, NO2, CN, -(alquilo C1-6)-OR0, -(alquilo C1-6)-N(R0)2, -(alquilo C1-6)-SR0, -C(O)R0, -NR0COR0, -COR0, CON(R0)2, -SO2R0, -SO2N(R0)2 y una cadena de alquilideno C1-6 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena están reemplazadas independientemente por -NR0, -O-, -S-, -SO-, SO2-o -CO-; estando cada JR2 opcional e independientemente sustituido con 0-5 RX.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que cada JR2 se selecciona entre -OR0, -N(R0)2, -SR0, (alquilo C1-6)-OR0, -(alquilo C1-6)-N(R0)2 o (alquilo C1-6)-SR0; estando cada JR2 opcional e independientemente sustituido con 0-5 RX.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

23. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

20 24. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de proteína quinasa en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22.

25. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de quinasas de la familia Tec (Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22.

26. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la actividad de quinasa de la familia Tec es la de Itk quinasa.

27. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas o una enfermedad con intervención inmunológica.

28. El uso de la reivindicación 27, en el que se usa un agente terapéutico adicional que se selecciona entre un agente para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, inflamatoria, proliferativa, hiper-proliferativa, una enfermedad con intervención inmunológica, rechazo de órganos o tejidos trasplantados y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), en el que dicho agente terapéutico adicional resulta apropiado para la enfermedad objeto de tratamiento; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una forma farmacéutica única o separadamente de dicha composición como parte de una forma farmacéutica múltiple.

29. El uso de las reivindicaciones 27 y 28 en el que la enfermedad autoinmunitaria, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa o enfermedad con intervención inmunológica se selecciona entre asma, rinitis aguda, rinitis alérgica, atrófica, rinitis crónica, rinitis membranosa, rinitis estacional, sarcoidoisis, pulmón de campesino, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis generalizada, psoriasis, esclerosis generalizada, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, líquen plano, pénfigo, pénfigo vesicular, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, conjuntivitis primaveral, celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con alimentos, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso diseminado, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática, reestenosis posterior a angioplastia, tumores, arterioesclerosis y lupus eritematoso diseminado, rechazo de aloinjerto, rechazo de aloinjerto agudo y crónico posterior a transplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; o enfermedad de injerto contra huésped, que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de la reivindicación 1.

30. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 4:

**(Ver fórmula)**

que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un precursor apropiado de ácido borónico en condiciones de acoplamiento de Pd para formar un compuesto de fórmula 2;

**(Ver fórmula)**

b) acoplar el compuesto de fórmula 2, en la que Z es como se ha definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y W es F o un alcoxi; con R2-hal, en la que R2 está de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y hal es halógeno, para formar un compuesto de fórmula 3:

**(Ver fórmula)**

en la que R2, W y Z son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22; c) calentar el compuesto de fórmula 3 en condiciones ácidas para formar un compuesto de fórmula 4 en la que Z y R2 son como se han definido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-22.