Un método de compatibilizar un estado canceroso en un paciente con uno o más agentes inmunoterapéuticos para usos en un régimen inmunoterapéutico,

que comprende las etapas de: clasificar el tejido tumoral del paciente sobre la base de analizar el tejido tumoral para dos o más antígenos asociados a tumores (TuAA) expresados en un panel preseleccionado, en donde el panel preseleccionado comprende dos o más antígenos seleccionados del grupo que consiste en una proteína SSX, SSX-2, SSX-4, una proteína MAGE, MAGE-1, MAGE-3, PRAME, NY-ESO-1, LAGE, PSMA, PSCA, SCP-1, melan-A/MART-1 y tirosinasa para desarrollar, un perfil de antígeno para el tumor; y seleccionar uno o más agentes inmunoterapéuticos para uso en un régimen inmunoterapéutico basado en el perfil, comprendiendo el régimen la administración de uno o más agentes inmunoterapéuticos dirigidos a dos o más antígenos dianas del perfil, en donde el tejido tumoral se clasifica por los TuAA que expresa y no por el tejido de origen

Perfiles de antígenos asociados a tumores en el diagnóstico de cáncer e inmunoterapia.

Fundamento de la invención

En la presente memoria se describen métodos para hacer compatible un estado canceroso con un agente inmunoterapéutico apropiado para uso en un régimen inmunoterapéutico. También se describen métodos para confirmar la diagnosis de un tipo particular de cáncer.

The American Cancer Society (de EE.UU.) ha estimado que más de un millón de personas padece cáncer cada año, y que aproximadamente uno de cada dos hombres estadounidenses y una de cada tres mujeres estadounidenses padecerá algún tipo de cáncer en algún momento de su vida.

El cáncer se desarrolla generalmente cuando las células de una parte del cuerpo empiezan a crecer fuera de control. Aunque hay muchas clases de canceres, dichos cánceres comienzan usualmente debido al crecimiento fuera de control de células anormales.

Las células normales del cuerpo crecen, se dividen y mueren de un modo ordenado. Las células cancerosas son diferentes porque continúan creciendo y dividiéndose. En lugar de morir, sobreviven a las células normales y continúan formando nuevas células anormales.

Las opciones de tratamiento usuales para el cáncer incluyen cirugía, terapia por radiación y quimioterapia. Se está desarrollando una cuarta clase de tratamiento, que se denomina inmunoterapia. Las inmunoterapias intentan ayudar al sistema inmunitario a reconocer células cancerosas, y/o a reforzar una respuesta contra las células cancerosas para destruir el cáncer. Las inmunoterapias son de dos clases activas y pasivas. Las inmunoterapias activas intentan estimular el sistema inmunitario para luchar contra la enfermedad. Las inmunoterapias pasivas no se basan generalmente en el cuerpo para atacar a la enfermedad; en su lugar, usan componentes del sistema inmunitario (tales como anticuerpos) creados fuera del cuerpo.

A pesar de los diversos tipos de tratamientos, sigue existiendo la necesidad de opciones de tratamiento adicionales que sean más estrechamente compatibles con el estado o tipo de cáncer del paciente. Además, es necesario disponer de herramientas de diagnóstico más precisas para el cáncer.

Sumario de la invención

Las realizaciones de la invención descritas en la presente memoria están dirigidas al uso de un panel preseleccionado de antígenos asociados a tumores (abreviadamente en lo sucesivo TuAA por la expresión inglesa Tumor-Associated Antigens) para hacer compatible el estado o tipo canceroso de un paciente con un agente inmunoterapéutico apropiado para uso en un régimen inmunoterapéutico. En realizaciones preferidas, los TuAA son antígenos expresados por las células cancerosas propiamente dichas. En realizaciones alternativas, los TuAA son antígenos asociados con componentes no cancerosos del tumor, tales como la neovasculatura asociada al tumor u otra estroma. También se describen métodos para determinar, diagnosticar o confirmar una diagnosis de un tipo de cáncer usando un panel preseleccionado de antígenos. También se describen métodos para predecir el progreso de la enfermedad en un paciente con cáncer.

La descripción también se refiere a un método para hace compatible un estado o tipo de cáncer de un paciente con un agente inmunoterapéutico que incluye las etapas de analizar el tejido tumoral del paciente para determinar la expresión de un panel preseleccionado de antígenos y basándose en los resultados del análisis, seleccionar un agente inmunoterapéutico que tiene como dianas uno, dos o tres o más de los antígenos expresados por el tejido tumoral del paciente. El método puede incluir además la etapa de desarrollar un perfil de antígenos para el tumor y seleccionar el agente inmunoterapéutico basándose en el perfil. En algunas realizaciones el agente seleccionado es un agente inmunoterapéutico activo. En algunas realizaciones, el agente comprende un inmunógeno que incluye o codifica al menos una porción de al menos uno de los antígenos expresados. En otras realizaciones el agente seleccionado es un agente inmunoterapéutico pasivo. En algunas realizaciones el agente comprende un anticuerpo monoclonal.

La descripción también se refiere a métodos para preparar una composición inmunoterapéutica para cáncer en donde se selecciona un agente inmunoterapéutico sobre la base del perfil de expresión del tejido tumoral para al menos dos antígenos asociados a tumores (TuAA) en un panel preseleccionado de modo que el agente inmunoterapéutico comprende o codifica al menos un segmento de al menos uno de los TuAA expresados y en donde el agente inmunoterapéutico está opcionalmente combinado con excipientes farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere a un método de hacer compatible un estado canceroso en un paciente con uno más agentes inmunoterapéuticos para uso en un régimen inmunoterapéutico, que comprende las etapas de clasificar el tejido tumoral del paciente sobre la base de analizar el tejido tumoral para determinar dos o más antígenos asociados a tumores (TuAA) expresados en un panel preseleccionado, en donde el panel preseleccionado comprende dos o más antígenos seleccionados del grupo que consiste en una proteína SSX, SSX-2, SSX-4, una proteína MAGE, MAGE-1, MAGE-3, PRAME, NY-ESO-1, LAGE, PSMA, PSCA, SCP-1, melan-A/MART-1 y tirosinasa, para desarrollar un perfil de antígenos para el tumor; y seleccionar uno o más agentes inmunoterapéuticos para delinear un régimen inmunoterapéutico basado en el perfil, comprendiendo el régimen la administración de uno o más agentes inmunoterapéuticos que tienen como dianas dos o más antígenos del perfil, en donde el tejido tumoral se clasifica por los TuAA que expresan y no por el tejido de origen. En algunas realizaciones, el régimen comprende administrar al menos un agente inmunoterapéutico que tiene como dianas dos, tres, cuatro o más antígenos expresados. Los agentes pueden estar en formas tales como, por ejemplo, ácido nucleico o polipéptido o celulares o humorales o activas o pasivas, etc. Para realizaciones en las cuales el régimen comprende administrar dos o más agentes inmunoterapéuticos, dichos agentes pueden estar en forma similar o diferente. Por tanto, en algunas realizaciones, el régimen puede incluir tanto un agente inmunoterapéutico activo como un agente inmunoterapéutico pasivo.

La descripción también se refiere a métodos para hacer compatible un estado canceroso en un paciente con un agente inmunoterapéutico. Los métodos pueden incluir las etapas de: determinar el tipo del complejo principal de histocompatibilidad (abreviadamente en lo sucesivo MHC por la expresión inglesa Major Histocompatibility Complex) de la clase I del paciente; analizar el tejido tumoral del paciente para determinar dos o más antígenos asociados a tumores (TuAA) expresados en un panel preseleccionado; analizar el tejido tumoral del paciente para determinar la expresión de MHC de la clase I o β-microglobulina; seleccionar un agente inmunoterapéutico para administración al paciente basado en los análisis, en donde el agente inmunoterapéutico comprende o codifica un epítopo restringido al tipo de MHC de la clase I del paciente, para cada uno de dos o más antígenos expresados por el tumor. En algunas realizaciones, la expresión del antígeno se detecta en células neoplásicas o células estromales asociadas a tumores o en ambas. En algunas realizaciones, los dos o más antígenos expresados por el tumor incluyen un antígeno expresado por las células neoplásicas y un antígeno expresado por una célula estromal asociada a un tumor.

También se describen métodos de determinar o confirmar la existencia de cáncer que comprenden la etapa de determinar el perfil de expresión del tejido tumoral para al menos un polipéptido, en donde el polipéptido es parte de un panel preseleccionado que comprende al menos dos TuAA y al menos un marcador de linaje.

El panel preseleccionado de TuAA puede incluir, por ejemplo, pero sin limitación, antígenos de cáncer testicular, antígenos específicos de tejidos, antígenos oncofetales, antígenos de diferenciación, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, factores de adhesión, proteínas de transducción de señales, factores de transcripción, productos de oncogenes, productos génicos supresores de tumores, agentes microbianos, y similares. En algunas...

1. Un método de compatibilizar un estado canceroso en un paciente con uno o más agentes inmunoterapéuticos para usos en un régimen inmunoterapéutico, que comprende las etapas de:

clasificar el tejido tumoral del paciente sobre la base de analizar el tejido tumoral para dos o más antígenos asociados a tumores (TuAA) expresados en un panel preseleccionado, en donde el panel preseleccionado comprende dos o más antígenos seleccionados del grupo que consiste en una proteína SSX, SSX-2, SSX-4, una proteína MAGE, MAGE-1, MAGE-3, PRAME, NY-ESO-1, LAGE, PSMA, PSCA, SCP-1, melan-A/MART-1 y tirosinasa para desarrollar, un perfil de antígeno para el tumor; y

seleccionar uno o más agentes inmunoterapéuticos para uso en un régimen inmunoterapéutico basado en el perfil, comprendiendo el régimen la administración de uno o más agentes inmunoterapéuticos dirigidos a dos o más antígenos dianas del perfil, en donde el tejido tumoral se clasifica por los TuAA que expresa y no por el tejido de origen.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el panel preseleccionado comprende además al menos un TuAA seleccionado del grupo que consiste en un antígeno de cáncer testicular, un antígeno específico de tejido, un antígeno oncofetal, un antígeno de diferenciación, un factor de crecimiento, un receptor de factores de crecimiento, un factor de adhesión, una proteína de transducción de señales, un factor de transcripción, un producto de oncogén, un producto de un gen supresor de tumores, y un antígeno microbiano.

3. El método de la reivindicación 1, en donde el estado canceroso es un carcinoma.

4. El método de la reivindicación 3, en donde el carcinoma se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de mama, colo-rectal, de próstata, de páncreas, de pulmón, de ovario, de células renales y de melanocitos.

5. El método de la reivindicación 1, en donde el agente inmunoterapéutico es un agente inmunoterapéutico activo.

6. El método de la reivindicación 1, en donde el agente inmunoterapéutico comprende o codifica al menos un segmento de al menos uno de los TuAA expresados.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el agente inmunoterapéutico es un agente inmunoterapéutico pasivo.

8. El método de la reivindicación 7, en donde el agente inmunoterapéutico es un anticuerpo monoclonal.

9. El método de la reivindicación 1, que comprende al menos dos etapas de análisis realizadas en diferentes momentos durante el curso de la enfermedad, en donde se obtiene información comparativa de las etapas de análisis.

10. El método de la reivindicación 1, en donde el tumor es melanoma y el panel de TuAA comprende al menos dos TuAA seleccionados del grupo que consiste en tirosinasa, melan-A/MART-1, NY-ESO-1, PRAME, una proteína SSX, y una proteína MAGE.

11. El método de la reivindicación 10, en donde la proteína SSX es SSX-2 o SSX-4.

12. El método de la reivindicación 10, en donde la proteína MAGE es MAGE-1 o MAGE-3.

13. El método de la reivindicación 1, en donde el tumor es cáncer de mama y el panel de TuAA comprende al menos dos TuAA seleccionados del grupo que consiste en NY-ESO-1, Her2/neu, una proteína SSX, y una proteína MAGE.

14. El método de la reivindicación 1, en donde el tumor es cáncer colo-rectal y el panel de TuAA comprende al menos dos TuAA seleccionados del grupo que consiste en CEA, una proteína SSX, PRAME, NY-ESO, LAGE, PSCA, SCP-1, PSMA y una proteína MAGE.

15. El método de la reivindicación 1, en donde el tumor es cáncer de pulmón y el panel de TuAA comprende al menos dos TuAA seleccionados del grupo que consiste en PSMA, NY-ESO-1, SSX-2, y una proteína MAGE.

16. El método de la reivindicación 1, en donde el tumor es cáncer de próstata y el panel de TuAA comprende al menos dos TuAA seleccionados del grupo que consiste en NY-ESO-1, PSA, PSCA, PSMA, una proteína SSX, y una proteína MAGE.

17. El método de la reivindicación 1, en donde el tumor es cáncer de ovarios y el panel de TuAA comprende al menos dos TuAA seleccionados del grupo que consiste en PRAME, PSMA, PSCA, una proteína MAGE, SCP-1, una proteína SSX, CEA, Her-2/Neu, NY-ESO-1 y LAGE.

18. El método de la reivindicación 17, en donde el cáncer de ovarios se selecciona del grupo que consiste en carcinoma seroso, carcinoma no seroso, carcinoma (célula) mucinoso y carcinoma de células claras.

19. El método de la reivindicación 1, en donde el tumor es cáncer renal y el panel de TuAA comprende al menos dos TuAA seleccionados del grupo que consiste en una proteína SSX, PRAME, NY-ESO, LAGE, PSCA, SCP-1, PSMA y una proteína MAGE.

20. El método de la reivindicación 1, en donde el tumor es cáncer de páncreas y el panel de TuAA comprende al menos dos TuAA seleccionados del grupo que consiste en una proteína SSX, PRAME, NY-ESO, LAGE, PSCA, PSMA y una proteína MAGE.

21. El método de la reivindicación 1, en donde la expresión del antígeno se detecta mediante una técnica que comprende al menos una RT-PCR, determinación de transcritos, determinación de proteínas, determinación de epítopos o cualquiera de sus combinaciones.

22. El método de la reivindicación 1, en donde al menos un antígeno asociado a un tumor expresado es una antígeno de una célula neoplásica o un antígeno estromal asociado a un tumor o ambos.

23. El método de la reivindicación 22, en donde el antígeno estromal asociado a un tumor es un antígeno asociado a la neovasculatura.

24. El método de la reivindicación 23, en donde el antígeno asociado a la neovasculatura es PSMA y el antígeno de células neoplásicas se selecciona del grupo que consiste en NY-ESO-1, SSX2, LAGE y PRAME.

25. El método de la reivindicación 1, en donde el tejido tumoral comprende tejido tumoral primario.

26. El método de la reivindicación 1, en donde el tejido tumoral comprende tejido tumoral metastásico.

27. El método de la reivindicación 1, en donde el régimen comprende administrar tanto un agente inmunoterapéutico activo como un agente inmunoterapéutico pasivo.

28. El método de la reivindicación 1, en donde los dos o más antígenos expresados por el tumor incluyen un antígeno expresado por una célula neoplásica y un antígeno expresado por una célula estromal asociada a un tumor.

29. El método de la reivindicación 1, en donde el agente inmunoterapéutico es adecuado para administración intranodal.

30. El método de la reivindicación 1, en donde el agente inmunoterapéutico es adecuado para administración directamente al sistema linfático del paciente.

31. El método de la reivindicación 30, en donde el agente inmunoterapéutico comprende un adyuvante inmunopotenciador.