NUEVOS MÉTODOS.

La invención se refiere a nuevos métodos de terapia anticolinérgica, particularmente para enfermedades respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sin provocar los efectos secundarios relacionados con los compuestos antimuscarínicos. Antecedentes de la invención ES 2 367 722 T3 El aclidinio (3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) es un potente antagonista de los receptores muscarínicos descrito, por ejemplo, en los documentos WO 01/04118, WO 05/115467, WO 05/115466 y WO 05/115462 cuyos contenidos se incorporan en la presente solicitud como referencia. El aclidinio, actualmente en desarrollo clínico, es un broncodilatador de acción prolongada destinado a la administración por inhalación para el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente asma y EPOC. Los antagonistas de los receptores muscarínicos actualmente disponibles incluyen tiotropio ((1,2ß,4ß,7ß)-7-[(2hidroxi-2,2-ditienilacetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0 2,4 ]nonano), ipratropio (3-hidroxi-2-fenil-propanoato de [8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo]) y glicopirrolato (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetato de (1,1dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirrol-3-ilo)). La acetilcolina es un neurotransmisor asociado en el cuerpo con la inervación parasimpática y también en el cerebro con las transmisiones. Sirve para controlar el funcionamiento del corazón, vasos sanguíneos, vías respiratorias y los órganos de los tractos urinario y digestivo. También está implicado en la memoria, aprendizaje y concentración. Los compuestos antimuscarínicos inhiben los efectos de la acetilcolina sobre los receptores muscarínicos, que son con diferencia, el tipo más común de receptores colinérgicos en el organismo. Los compuestos que inhiben la actividad de la acetilcolina en los receptores muscarínicos M3 de las vías respiratorias son muy útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, puesto que inhiben la contracción mediada por la acetilcolina del músculo liso en las vías respiratorias, dando como resultado la broncodilatación, y también reducen la secreción mucosa en los pulmones. Sin embargo, un problema que se plantea con el uso de compuestos antimuscarínicos en el tratamiento de las enfermedades respiratorias es el riesgo de efectos secundarios relacionados con la supresión sistémica de la actividad colinérgica. Estos efectos pueden incluir, por ejemplo, xerostomía (sequedad de boca), irritación de garganta, disminución de la sudoración, aumento del tamaño de las pupilas, visión borrosa, aumento de la presión intraocular, aumento de la frecuencia cardíaca, dolor torácico, disminución de la motilidad gástrica, estreñimiento, dificultad para comenzar y continuar la micción y pérdida de control de la vejiga urinaria debido a incontinencia por rebosamiento. La actividad anticolinérgica puede tener también efectos sobre el sistema nervioso central, tal como disminución de la concentración, confusión, agitación, ansiedad, delirio, falta de atención, disminución de la memoria, sensación de mareo, somnolencia y depresión respiratoria. Se ha encontrado que los inhibidores de la colinesterasa que inhiben la degradación de la acetilcolina, son beneficiosos en la enfermedad de Alzheimer y en la demencia, por consiguiente un médico puede desear evitar, si es posible, la administración de fármacos anticolinérgicos a dichos pacientes. La acetilcolina tiene un papel complicado en los pacientes con la enfermedad de Parkinson. Se cree que facilita la liberación de dopamina, posiblemente por acciones en los receptores muscarínicos M4 y M5 en el cerebro y basándose en esto algunas veces se prescriben inhibidores de colinesterasa a pacientes con la enfermedad de Parkinson; especialmente antes de la aparición de la levodopa, se usaron los anticolinérgicos para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, posiblemente bloqueando la actividad inhibidora de la dopamina de los receptores muscarínicos M1. Los pacientes ancianos es más probable que presenten efectos anticolinérgicos no deseados debido a que producen menos acetilcolina. También, las células en muchas partes del organismo (tal como el tracto digestivo) de los pacientes ancianos pueden tener menos receptores de acetilcolina. Por tanto, la acetilcolina producida es menos probable que tenga efecto y por consiguiente el efecto de los fármacos anticolinérgicos es correspondientemente mayor. Por otra parte, los pacientes ancianos pueden tener reducida la función renal y/o hepática y por tanto ser propensos a mayores concentraciones en suero de muchos fármacos anticolinérgicos. Como se describe a continuación, diversos medicamentos comúnmente prescritos tienen efectos anticolinérgicos, de modo que los pacientes que toman múltiples medicamentos con efectos secundarios anticolinérgicos pueden tener un riesgo elevado. Los varones ancianos en particular pueden presentar efectos adversos, debido a que las dificultades urinarias asociadas a la actividad anticolinérgica pueden agravar o ser agravados por una próstata dilatada u obstruida. Globalmente, los efectos secundarios anticolinérgicos están entre los efectos negativos relacionados con fármacos más frecuentemente sufridos por las personas ancianas. Los agentes antimuscarínicos actualmente comercializados pueden no ser adecuados para utilizar en pacientes que presentan una susceptibilidad a estados que pueden ser agravados por efectos anticolinérgicos sistémicos. Los niveles de actividad anticolinérgica sistémica que pueden ser tolerados fácilmente por una persona joven y sana pueden ser inaceptables para dichos pacientes. Los estados que pueden agravarse por efectos anticolinérgicos 2 sistémicos incluyen esquizofrenia, glaucoma, xeroftalmía, próstata dilatada u obstruida, estrechamiento u obstrucción del intestino delgado, colon dilatado, estreñimiento crónico, esófago inferior dilatado, cardiopatías (especialmente cualquier estado que pueda agravarse por taquicardia, por ejemplo reestenosis o placa en las arterias coronarias, propensión a arritmias, lesión resultante de infartos de miocardio anteriores e insuficiencia cardíaca congestiva), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia y miastenia grave. Los agentes antimuscarínicos pueden también presentar riesgos especiales cuando se administran conjuntamente con fármacos que tienen efectos anticolinérgicos, por ejemplo antipsicóticos atípicos o antidepresivos tricíclicos. Las antihistaminas, particularmente las antihistaminas sedantes de primera generación, tal como la difenhidramina, pueden unirse a los receptores muscarínicos además de a los receptores de tipo 1 de la histamina y por tanto pueden presentar también efectos anticolinérgicos. En casos extremos, los fármacos anticolinérgicos pueden provocar delirio anticolinérgico, una urgencia médica caracterizada por piel seca y caliente, membranas mucosas secas, pupilas dilatadas, ausencia de borborigmos y taquicardia. Por último, los agentes antimuscarínicos sistémicamente activos pueden interferir la acción de los fármacos destinados a mejorar la función de la acetilcolina, por ejemplo los inhibidores de la colinesterasa y los agonistas colinérgicos. Por consiguiente, se necesita una terapia antimuscarínica, particularmente para enfermedades respiratorias, especialmente asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que no provoque efectos adversos relacionados con el tipo de compuestos antimuscarínicos sistémicamente activos. El documento WO 2005/115462 se refiere a una combinación que comprende (a) un inhibidor de PDE4 y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3, que es 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente. El documento WO 2005/097126 se refiere al uso de agentes anticolinérgicos para producir un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de procesos proliferativos. Molfino N A, Respiration, 2005, 72, 105-112 se refiere al uso de antagonistas selectivos de M3 en el tratamiento de COPD y asma. Sumario de la invención ES 2 367 722 T3 Se ha descubierto ahora que el aclidinio puede usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias sin exponer a los pacientes a los efectos adversos que acompañan a la clase de compuestos antimuscarínicos sistémicamente activos. Aunque el aclidinio contiene el mismo resto éster que, por ejemplo, el tiotropio (2-hidroxi-2,2-ditien-2ilacetoxi), el aclidinio administrado por inhalación está sorprendentemente mucho más expuesto a degradación en el plasma que sus metabolitos ácido y alcohol inactivos. En consecuencia, la exposición sistémica al compuesto es despreciable.... [Seguir leyendo]

1. Aclidinio, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o un estado respiratorio en un paciente, por inhalación, en donde dicho paciente está sufriendo o es susceptible de sufrir un estado que se puede agravar por actividad antimuscarínica sistémica. 2. Aclidinio, para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad o el estado respiratorio se selecciona de bronquitis aguda o crónica, enfisema, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, especialmente asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 3. Aclidinio, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paciente sufre o es susceptible de sufrir uno o más estados seleccionados de: i. esquizofrenia, disminución de la concentración, confusión, agitación, delirio, falta de atención, disminución de la memoria y depresión respiratoria, ii. glaucoma, xeroftalmía, aumento del tamaño de las pupilas, visión borrosa y aumento de la presión intraocular, iii. próstata dilatada u obstruida y dificultad urinaria, iv. estrechamiento u obstrucción del intestino delgado, colon dilatado, estreñimiento crónico, esófago inferior dilatado, disminución de la motilidad gástrica y estreñimiento, v. xerostomía, irritación de garganta y disminución de la sudoración, vi. enfermedad cardiovascular (incluyendo cualquiera de reestenosis, arterioesclerosis, estado previo a un ictus o infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva), arritmia y taquicardia, vii. enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia, y viii. miastenia grave. 4. Aclidinio, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que: -el paciente es un varón; y/o -el paciente tiene más de sesenta años; y/o ES 2 367 722 T3 -el paciente pretende conducir o manejar maquinaria durante el tratamiento; y/o -el paciente está recibiendo un segundo fármaco que es un agente anticolinérgico sistémicamente activo o un agente que puede provocar o agravar cualquiera de los estados definidos en la reivindicación 3, donde el segundo fármaco se selecciona de antisicóticos atípicos, antidepresivos tricíclicos y antihistaminas. 5. Aclidinio, para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el paciente está recibiendo un fármaco que está destinado a mejorar la función de la acetilcolina. 6. Aclidinio, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el aclidinio está en forma de bromuro de aclidinio. 7. Aclidinio, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el aclidinio está en forma de un polvo seco adecuado para inhalación. 8. Aclidinio, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el el paciente recibe uno o más medicamentos adicionales para el tratamiento de la enfermedad o el estado respiratorio. 9. Aclidinio, para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el medicamento adicional para el tratamiento de la enfermedad o el estado respiratorio se selecciona de agonistas ß-adrenérgicos, corticoesteroides o glucocorticoides, inhibidores de PDE IV, antihistaminas, anticuerpos anti-IgE, inhibidores de leucotrieno D4, inhibidores de egfr-quinasa, inhibidores de la quinasa p38 y/o antagonistas del receptor NK1. 10. Aclidinio, para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el medicamento adicional se selecciona de corticoesteroides y/o agonistas ß-adrenérgicos. 11. Uso de aclidinio, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 y 7, en la fabricación de un medicamento, para uso en el tratamiento o la prevención, por inhalación, de una enfermedad o estado respiratorio como se ha definido en la reivindicación 1 o 2, en un paciente como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 5 y 8 a 10. 8 ES 2 367 722 T3 12. Una composición farmacéutica, para uso en el tratamiento o prevención, por inhalación, de una enfermedad o estado respiratorio como se ha definido en la reivindicación 1 o 2, en un paciente como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 5 y 8 a 10, comprendiendo dicha composición farmacéutica un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, aclidinio, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 y 7. 13. Una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona de mono-, di- o polisacáridos y azúcares alcoholes, preferiblemente lactosa. 9