NUEVOS LIGANDOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES RAR, UTILIZADOS EN MEDICINA HUMANA Y TAMBIÉN EN COSMÉTICA.

Compuestos de la fórmula general (I) siguiente: - R 1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de - R 2 es un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

- o bien R 1 y R 2 forman junto con el átomo de nitrógeno N al que están unidos un heterociclo de tipo piperidina o pirrolidina; - R 3 es un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; - R 4 es un hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno; carbono, - R 5 es un átomo de hidrógeno o un hidroxi, y - R 6 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de así como sus sales e isómeros ópticos

La invención se relaciona, a modo de productos industriales nuevos y útiles, con nuevos compuestos ligandos agonistas de los receptores RAR. Se relaciona igualmente con composiciones que los contienen, con sus procedimientos de preparación y con su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a un uso en medicina 5 humana o veterinaria, o también en composiciones cosméticas, y con la utilización no terapéutica de estas últimas.

Los compuestos que tienen una actividad de tipo retinoide (vitamina A y sus derivados) están ampliamente descritos en la literatura como poseedores de actividades en los procesos de proliferación y diferenciación celular. Estas 10 propiedades confieren a esta clase de compuestos un gran potencial en el tratamiento o la prevención de numerosas patologías, y más particularmente en dermatología y los cánceres. La mayoría de los efectos biológicos de los retinoides están mediados por la modulación de los receptores nucleares del ácido retinoico (RAR).

Los receptores RAR activan la transcripción uniéndose a elementos de 15 secuencias de ADN, llamados los elementos de respuesta de los RARs Element (elementos RARE), en forma de un heterodímero con los receptores X de los retinoides (llamados los RXR).

Se han identificado y descrito tres subtipos de RAR humanos: RAR , RAR , y RAR . 20

La técnica anterior contiene un gran número de compuestos químicos ligandos de los receptores de tipo RAR. Entre los documentos de la técnica anterior, se puede citar, por ejemplo, la patente EP 0.816.352 B1, que describe compuestos biarílicos heterocíclicos aromáticos para el tratamiento de las afecciones dermatológicas, reumáticas, respiratorias y oftalmológicas, pero también, para 25 aplicaciones cosméticas, el documento WO 2005/056510, que describe moléculas que incluyen un anillo aromático substituido por un radical hidroxialquilo, los documentos WO 99/10308 y WO 2006/066978, que describen derivados bifenílicos substituidos, los documentos EE.UU. 6.218.128 y EP 0.879.814, que describen compuestos bicíclicos y/o tricíclicos, el documento EP 0.850.909, que describe compuestos estilbénicos, el 30 documento WO 98/56783, que describe compuestos biaromáticos, y los documentos EP 0.776.885 y EP 0.776.881, que describen compuestos biaromáticos que llevan grupos adamantilo.

WO 03101928 divulga también compuestos biaromáticos inhibidores de los receptores RAR. 35

El subtipo gamma de la familia de los receptores RAR es ampliamente mayoritario en la epidermis, donde representa aproximadamente el 90% del total de los receptores («Retinoic acid receptors and binding proteins in human skin», Elder JT, Astrom A, Pettersson U, Tavakkol A, Krust A, Kastner P, Chambon P, Voorhees JJ: J. Invest. Dermatol. 1992; 98 (6 Supl.): 36S-41S; o: “Retinoic acid receptor expression 40 in human skin keratinocytes and dermal fibroblasts in vitro”, Redfem CP, Todd C.: J. Cell Sci. 1992; 102 (Pt. 1): 113-21), y es la interacción con este receptor RAR gamma la responsable de la eficacia de los retinoides sobre la epidermis («Retinoic acid receptor gamma mediates topical retinoid efficacy and irritation in animal models», Chen S, Ostrowski J, Whiting G, Roalsvig T, Hammer L, Currier SJ, Honeyman J, 45 Kwasniewski B, Yu KL, Sterzycki R et al.: J. Invest. Dermatol. 1995; 104 (5): 779-83).

Los receptores RAR gamma son, pues, la única diana en el tratamiento de patologías a nivel de la epidermis, como por ejemplo para el acné o la psoriasis o cualquier otra patología cutánea tratada mediante los retinoides.

Ahora bien, la Solicitante ha sintetizado nuevos compuestos agonistas 50 selectivos RAR .

Así, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) siguiente:

en la cual:

- R1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

- R2 es un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 5

- o bien R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno N al que están unidos un heterociclo de tipo piperidina o pirrolidina;

- R3 es un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

- R4 es un hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno; 10

- R5 es un átomo de hidrógeno o un hidroxi, y

- R6 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,

y con las sales de los compuestos de fórmula (I), especialmente cuando R6 representa un átomo de hidrógeno, así como con los isómeros ópticos de dichos compuestos de 15 fórmula (I).

Según la presente invención, se designa mediante la expresión «radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono» una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono.

Preferentemente, tal radical es seleccionado entre los radicales 20 metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo, i-propilo y t-butilo.

Por halógeno, se entiende preferentemente un átomo de cloro, de bromo, de flúor o de yodo.

Cuando los compuestos según la invención se presentan en forma de sales de la función ácido carboxílico (R6=H), se trata preferentemente de una sal de 25 un metal alcalino o alcalinotérreo, o también de una sal de zinc o de una sal de una amina orgánica.

Cuando los compuestos según la invención poseen una función amina (es decir, cuando R1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2 es un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y se presentan en forma 30 de sales de esta amina, se trata de sales de ácido inorgánico, como por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido bromhídrico, o de sales de ácido orgánico, como por ejemplo el ácido acético, el ácido tríflico, el ácido tartárico, el ácido oxálico, el ácido cítrico o el ácido trifluoroacético.

Según la presente invención y en un modo de realización ventajoso, los 35 compuestos de la invención son aquéllos para los cuales se respeta una al menos, y preferentemente todas, de las condiciones siguientes:

- R1 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo;

- R2 es seleccionado entre un radical metilo, etilo y 2-metilpropilo; o 40

- R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno N al que están unidos un heterociclo de tipo piperidina o pirrolidina;

- R3 es seleccionado entre los radicales i-propilo y t-butilo;

- R4 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo o etilo, un radical i-propilo y un átomo de cloro;

- R5 es un átomo de hidrógeno o un hidroxi, y

- R6 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 5

Entre los compuestos de fórmula (I) que entran dentro del marco de la presente invención, se pueden citar especialmente los compuestos siguientes:

1/- Ácido 4-[(terc-butildietilaminofenil)hidroxiprop-1-inil]benzoico.

2/- Ácido 4-{[terc-butil(etilisobutilamino)fenil]hidroxi-prop-1-inil}benzoico.

3/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-3-hi-droxiprop-1-inil]benzoico. 10

4/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-pirrolidin-1-ilfenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico.

5/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-piperidin-1-ilfenil)-3-hi-droxiprop-1-inil]benzoico.

6/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidro-xiprop-1-inil]-2-hidroxibenzoico.

7/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofe-nil)-3-hidroxiprop-1-15 inil]benzoico.

8/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofe-nil)-3-hidroxiprop-1-inil]-2-hidroxibenzoico.

9/- Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico.

10/- Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxiprop-1-inil]-2-20 hidroxibenzoico.

11/- Ácido 4-[3-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-3-hidro-xiprop-1-inil]benzoico.

12/- (-) Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico.

13/- (-) Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico.

La presente invención tiene igualmente por objeto los procedimientos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general (I) siguiente:

en la cual:

- R1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 5

- R2 es un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

- o bien R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno N al que están unidos un heterociclo de tipo piperidina o pirrolidina;

- R3 es un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

- R4 es un hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o 10 un átomo de halógeno;

- R5 es un átomo de hidrógeno o un hidroxi, y

- R6 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,

así como sus sales e isómeros ópticos. 15

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por presentar al menos una de las características siguientes:

- R1 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo;

- R2 es seleccionado entre un radical metilo, etilo y 2-metilpropilo; o 20

- R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno N al que están unidos un heterociclo de tipo piperidina o pirrolidina;

- R3 es seleccionado entre los radicales 1-propilo y t-butilo;

- R4 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo o etilo, un radical i-propilo y un átomo de cloro; 25

- R5 es un átomo de hidrógeno o un hidroxi, y

- R6 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados por presentar todas las características siguientes: 30

- R1 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo;

- R2 es seleccionado entre un radical metilo, etilo y 2-metilpropilo; o

- R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno N al que están unidos un heterociclo de tipo piperidina o pirrolidina; 35

- R3 es seleccionado entre los radicales i-propilo y t-butilo;

- R4 es seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo o etilo, un radical i-propilo y un átomo de cloro;

- R5 es un átomo de hidrógeno o un hidroxi, y

- R6 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

4. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por presentarse en forma de una sal seleccionada entre las sales de un metal alcalino o 5 alcalinotérreo, las sales de zinc y las sales de una amina orgánica.

5. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por ser R1 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ser R2 un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y por presentarse en forma de una sal seleccionada entre las sales de ácido inorgánico y las sales de ácido orgánico. 10

6. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por ser seleccionado entre:

1/- Ácido 4-[(terc-butildietilaminofenil)hidroxiprop-l-inil]benzoico

2/- Ácido 4-{[terc-butil(etilisobutilamino)fenil]hidroxi-prop-1-inil}benzoico

3/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-3-hi-droxiprop-1-inil]benzoico 15

4/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-pirrolidin-1-ilfenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico

5/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-piperidin-1-ilfenil)-3-hi-droxiprop-1-inil]benzoico

6/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidro-xiprop-1-inil]-2-hidroxibenzoico

7/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofe-nil)-3-hidroxiprop-1-20 inil]benzoico

8/- Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofe-nil)-3-hidroxiprop-1-inil]-2-hidroxibenzoico

9/- Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico

10/- Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxiprop-1-inil]-2-25 hidroxibenzoico

11/- Ácido 4-[3-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-3-hidro-xiprop-1-inil]benzoico

12/- (-) Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico

13/- (+) Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico.

7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6 a modo de 30 medicamento.

8. Utilización de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de una composición destinada al tratamiento:

- de las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la 35 queratinización basado en la diferenciación y en la proliferación celular;

- de las ictiosis, de los estados ictiosiformes, de la enfermedad de Darrier, de las queratodermias palmoplantares, de las leucoplasias y de los estados leucoplasiformes y del liquen cutáneo o mucoso;

- de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico 40 inflamatorio, con o sin alteración de la proliferación celular;

- de trastornos cutáneos debidos a una exposición a las radiaciones UV, del envejecimiento de la piel fotoinducido o cronológico o de las pigmentaciones y las queratosis actínicas;

- de las patologías asociadas al envejecimiento cronológico o actínico 45 de la piel;

- de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, de origen vírico o no;

- de las proliferaciones que pueden estar inducidas por los ultravioletas;

- de las lesiones precancerosas cutáneas;

- de las dermatosis inmunes;

- de las enfermedades inmunes bullosas; 5

- de las enfermedades del colágeno;

- de las afecciones dermatológicas con componente inmunológico;

- de las alteraciones oftalmológicas;

- de los estigmas de la atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por los corticosteroides locales o sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutánea; 10

- de las afecciones de origen vírico a nivel cutáneo;

- de las alteraciones de la función sebácea;

- de las alteraciones de la cicatrización o de las estrías; o

- de los trastornos de la pigmentación.

9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada por 15 seleccionar las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización basado en la diferenciación y en la proliferación celular entre los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos y rosácea, los acnés noduloquísticos y conglobata, los acnés seniles y los acnés secundarios, tales como el acné solar, medicamentoso o profesional. 20

10. Utilización de los compuestos según la reivindicación 8, caracterizada por seleccionar las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteración de la proliferación celular, entre la psoriasis, el reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, tal como el eczema, o la atopia respiratoria y la hipertrofia gingival. 25

11. Composición farmacéutica, caracterizada por incluir, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6.

12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuestos de fórmula (I) entre el 0,001% y el 10% en 30 peso, preferentemente entre el 0,01% y el 1% en peso, con respecto al peso de la composición.

13. Composición cosmética, caracterizada por incluir, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6. 35

14. Composición según la reivindicación 13, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuestos de fórmula (I) entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.

15. Utilización no terapéutica de una composición cosmética según una de las reivindicaciones 13 ó 14 para prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento 40 cutáneo y/o la piel seca.

16. Utilización no terapéutica de una composición cosmética según una de las reivindicaciones 13 ó 14 para la higiene corporal o capilar.

17. Procedimiento cosmético de embellecimiento de la piel, caracterizado por aplicar sobre la piel una composición según una de las 45 reivindicaciones 13 ó 14.