NUEVOS DERIVADOS DE TIOFENO COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ESFINGOSINA-1-FOSFATO-1.

Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1 Campo de la invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor de S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como componentes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere, además, a aspectos relacionados incluyendo procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), y su uso como compuestos para mejorar la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o combinados con otros compuestos activos u otras terapias. Antecedentes de la invención El sistema inmunitario humano está diseñado para defender al cuerpo contra microorganismos extraños y sustancias que producen infección o enfermedad. Los mecanismos regulatorios complejos aseguran que se oriente la respuesta inmunitaria contra la sustancia u organismo invasor y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y pueden desarrollarse respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es el daño severo a los órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, usualmente la totalidad del sistema inmunológico usualmente está suprimido y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones también se ve severamente comprometida. Los medicamentos típicos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden provocar efectos colaterales cuando se usan en tratamiento prolongado. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben considerables efectos colaterales. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquinas. Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer las respuestas inmunitarias y con reducidos efectos colaterales, mejorarían en forma significativa los tratamientos actuales de enfermedades inflamatorias no controladas. En el campo de transplante de órganos la respuesta inmunitaria del huésped debe suprimirse para evitar el rechazo del órgano. Los receptores del transplante de órganos pueden experimentar cierto rechazo incluso cuando toman fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras semanas después del transplante, aunque los episodios de rechazo también ocurren meses o incluso años después del transplante. Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicaciones para dar una máxima protección contra el rechazo mientras que se minimizan los efectos colaterales. Los medicamentos estándar actuales usados para tratar el rechazo de órganos transplantados interfieren con las vías intracelulares individuales en la activación de los linfocitos de tipo T y tipo B. Ejemplos de dichos fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación o la señalización de citoquinas; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleóticos; o 15-desoxiespergualina, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos. Los efectos beneficiosos de los amplios tratamientos inmuosupresores se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que estos fármacos disminuyen la defensa del sistema inmunitario contra infecciones y malestares. Más aun, los fármacos inmunosupresores estándar con frecuencia se usan a dosis altas y pueden producir o acelerar el daño orgánico. Descripción de la invención La presente invención provee nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y tienen un efecto inmunosupresor poderoso y duradero que se logra al reducir el número de linfocitos T y B en circulación e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T / B en circulación como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que dichos componentes sean útiles para tratar una enfermedad inflamatoria no controlada y mejorar la funcionalidad vascular funcional. Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de células T, para proporcionar un tratamiento inmunosupresor nuevo con reducida propensión a infecciones cuando se compara con la terapia inmunosupresora estándar. Más aun, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con dosis reducidas de terapias inmunospuresoras tradicionales, para proveer por un lado actividad inmunosopresora efectiva, mientras que por otro lado se reduce el daño orgánico asociado con altas dosis de fármacos inmunosupresores. La observación de la función de la capa celular endotelial mejorada asociada con la activación de S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular. La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor de S1P1/EDG1 humano se conocen en la técnica y se publican en por ej.: Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúan usando un ensayo de GTPS para determinar los valores de CE50 y a 2   través de la medición de los linfocitos en circulación en la rata luego de la administración oral, respectivamente (ver Ejemplos). Los siguientes párrafos proveen definiciones de los diferentes restos químicos que conforman los compuestos de acuerdo con la invención y pretenden aplicarse en forma uniforme en toda la memoria descriptiva y reivindicaciones salvo que una definición indicada en forma expresa proporcione una definición más amplia. El término alquilo C1-5, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena preferiblemente recta o ramificada, saturados con uno a cinco átomos de carbono, con preferencia uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo C1-5 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo y npentilo. El término alcoxi C1-5, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo R-O, en el que R es un alquilo C1-5. Ejemplos preferidos de grupos alcoxi C1-5 son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terbutoxi. El término alquilamino C1-5 o di-(alquilo C1-5)amino, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo R- NH- o un grupo R-NR-, donde R y R son, cada uno en forma independiente un grupo alquilo C1-5. Ejemplos preferidos de grupos alquilamino C1-5 o di-(alquilo C1-5)amino son metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, o N-metil- N-etil-amino. El término halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo, con preferencia fluoro o cloro. Si el grupo A de Fórmula (I) representa un grupo bivalente asimétrico, dicho grupo está conectado de un modo que la parte inicial del grupo A está unida al grupo carbonilo de Fórmula (I) (eso significa que por ejemplo, la parte -NH de -NH-CH2- está ligada al grupo carbonilo de Fórmula (I)). Donde se usa la forma en plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende indicar solo un compuesto, una sal o similares. Cualquier referencia, con anterioridad o con posterioridad, a un compuesto de Fórmula (I) debe entenderse como referencia también a isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como también sales (en especial sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico) y complejos de solventes (incluyendo hidratos) de dichos compuestos, y formas morfológicas, según corresponda y sea expediente. Las sales son, con preferencia, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de Fórmula (I). Los grupos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades alcalinas o ácidas. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo alcalino o por lo menos un radical alcalino, por ejemplo, amino, un grupo amino secundario que no forma un enlace peptídico o un radical piridilo, pueden formar sales de adición con ácido, por ejemplo, con ácidos inorgánicos. Cuando están presentes varios grupos alcalinos, pueden formarse sales de adición con mono- o poliácido. Los compuestos que tienen grupos ácidos, tales como un grupo carboxi o un grupo hidroxifenolico,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste wn por tiofenos de la Fórmula (I) en la que H 3C O S A Fórmula (I) R 1 CH 3 R 4 CH 3 R 2 A representa -CH2CH2-, -CH=CH-, -NH-CH2-, -CH2-O-, o -CH2-NH-; R 1 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, o halógeno; R 2 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, trifluorometilo, trifluorometoxi, o halógeno; R 3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR 31 R 32 , (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin- 3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2- (CH2)n-CONR 31 R 32 , -CO-NHR 31 , 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR 31 R 32 , 2- pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2- hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2- [(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR 31 R 32 , 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2- etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3- carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1-5carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin- 3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi- pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR 31 R 32 , -NHCO-R 31 , -CH2-(CH2)k-NHSO2R 33 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 33 , -OCH2-(CH2)m-NHSO2R 33 , -OCH2-CH(OH)- 74 R 3   CH2-NHSO2R 33 , -CH2-(CH2)k-NHCOR 34 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR 34 , -OCH2-(CH2)m-NHCOR 34 , o -OCH2-CH(OH)- CH2-NHCOR 34 ; R 31 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-alcoxietilo C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1-5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-5)etilo, 2-(di-(alquilo C1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilo C1-5carboximetilo, 2-carboxietilo, o 2-(alquilo C1-5carboxi)etilo; R 32 representa hidrógeno, metilo, o etilo; R 33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino; R 34 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2metilamino-etilo, o 2-dimetilamino-etilo; k representa el número entero 1, 2, o 3; m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y R 4 representa hidrógeno, alquilo C1-5, metoxi o halógeno; y los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como también sales y complejos de solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R 3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k- NR 31 R 32 , (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)- 1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-CONR 31 R 32 , -CO-NHR 31 , 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1- (2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 2-hidroxi-3- metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR 31 R 32 , 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4- (alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]- etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2- CONR 31 R 32 , 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1-5carbamoil)propoxi, 3-(2hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3- [(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2- hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR 31 R 32 , -NHCO-R 31 , -CH2-(CH2)k-NHSO2R 33 , - (CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 33 , -OCH2-(CH2)m-NHSO2R 33 , -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 33 , -CH2-(CH2)k-NHCOR 34 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR 34 , -OCH2-(CH2)m-NHCOR 34 , o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 34 , en los que R 31 , R 32 , R 33 y R 34 son como se los definió en la reivindicación 1, y R 4 representa hidrógeno, alquilo C1-5 o halógeno. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que los compuestos representados en la Fórmula (I) constituyen el isómero (1aS, 5aR) del derivado de 1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentaleno. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa -CH2-CH2-. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa -NH-CH2-.   6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa -CH2-O-. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R 1 representa hidrógeno, y R 2 y R 4 representan un grupo metilo. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R 4 está en la posición orto con respecto a R 3 . 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R 1 representa hidrógeno, R 2 representa un grupo metilo, y R 4 representa un grupo etilo en la posición orto con respecto a R 3 . 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R 1 representa hidrógeno, R 2 representa un grupo metoxi, y R 4 representa cloro o fluoro ambos en la posición orto con respecto a R 3 . 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R 1 representa hidrógeno, R 2 representa un grupo metilo y R 4 representa cloro en la posición orto con respecto a R 3 . 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 11, en el que R 3 representa 2,3dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR 31 R 32 , (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1- il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin- 2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)- 1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, 3- [(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2-(CH2)n-CONR 31 R 32 , -CO- NHR 31 , o -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR 31 R 32 y en los que R 31 y R 32 son como se los definió en la reivindicación 1. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R 3 representa -OCH2- (CH2)m-NR 31 R 32 , 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]- etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4- (2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1il]-etoxi, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2- [(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR 31 R 32 , 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1- 5carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)- 1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)- 1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3- [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, o 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi y en los que R 31 y R 32 son como se los definió en la reivindicación 1. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R 3 representa -OCH2- (CH2)m-NR 31 R 32 , -O-CH2-CONR 31 R 32 , o -OCH2-CH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , en los que R 31 representa metil o 2hidroxietilo, y R 32 representa hidrógeno. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R 3 representa -OCH2- (CH2)m-NR 31 R 32 , 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR 31 R 32 , -OCH2- CH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi y en los que R 31 y R 32 son como se los definió en la reivindicación 1. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R 3 representa -CH2- (CH2)k-NHSO2R 33 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 33 , -OCH2-(CH2)m-NHSO2R 33 , -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 33 , - CH2-(CH2)k-NHCOR 34 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR 34 , -OCH2-(CH2)m-NHCOR 34 , o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 34 y en los que R 33 y R 34 son como se los definió en la reivindicación 1. 76   17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: 3-[4-(3-amino-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1ona, 3-[4-(3-metilamino-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propan-1-ona, 3-{4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propil]-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen- 4-il)-propan-1-ona, 3-{4-[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propil]-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 1-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-bencil}-ácido azetidin-3-carboxílico, ácido 3-(2-hidroxi-3-{2-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-propilamino)-propionico, 3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, ácido 3-(3-{2-cloro-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propionico, 3-[3,5-dimetil-4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen- 4-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-{4-[2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, ácido 1-(2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-etil)-azetidin-3-carboxílico, 3-{4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, ácido (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propilamino)-acético 3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, ácido (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-acético, ácido 1-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-azetidin-3-carboxílico, 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}acetamida, 77   2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}- N-(2-hidroxi-etil)-acetamida, 3-{3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metil-fenil}-1-((1aR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-[3-cloro-5-metoxi-4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-[3-cloro-4-(2-dimetilamino-etoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-{3-cloro-4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, ácido 1-(2-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-etil)-azetidin-3-carboxílico, 3-{3-cloro-4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-{3-cloro-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro- 3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, ácido 3-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propionico, 3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, N-(2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-metansulfonamida, (2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-amida del ácido etansulfónico, (2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-amida del ácido propan-1-sulfónico, N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propil)-metansulfonamida, N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-metansulfonamida, (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-amida del ácido etansulfónico, (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-amida del ácido propan-1-sulfónico , N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, y N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propil)-2-hidroxi-acetamida. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: 3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 2-amino-N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-acetamida, 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-propionamida, 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen- 4-il)-propan-1-ona, 78   N-(3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}- N-(2-hidroxi-etil)-propionamida, 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}- N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-propionamida, 3-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen- 4-il)-propan-1-ona, and 3-[4-(3-hidroxi-propilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, para su uso como medicamento. 21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado. 22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21 para la prevención o el tratamiento de enfermedades o los trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades del injerto versus huésped provocadas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunitarios seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. 79