NUEVOS COMPUESTOS TETRACÍCLICOS , SU PROCESO DE PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuestos de fórmula I, con configuración relativa trans: en la que:

X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR2, Y representa un grupo seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2- y -CH=CH-, R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) y cicloalquilalquilo donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada y la parte cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en su forma racémica o isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos

5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos tetracíclicos, a su proceso de preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Las EP 0 773 223 y EP 0 686 637 describen compuestos tetracíclicos que actúan como ligandos dopaminérgicos y presentan selectividad por los receptores D3.

10 La presente invención se refiere, en particular, a los compuestos de fórmula I, de configuración relativa trans:

**(Ver fórmula)**

en la que:

X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR2,

15 Y representa un grupo seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2- y -CH=CH-,

R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) y cicloalquilalquilo donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada y la parte cicloalquilo tiene de

20 3 a 8 átomos de carbono,

en su forma racémica o isómeros ópticos,

así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.

Por "grupo cicloalquilo(C3-C8)" se entiende un grupo hidrocarburo 25 monocíclico saturado de 3 a 8 miembros en el anillo.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico y dibenzoiltártrico.

Un aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I para los cuales R1 representa un grupo alquilo, en particular un grupo propilo.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I para los cuales X representa un grupo NR2, en particular un grupo NH.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I para los cuales Y representa un grupo CH2.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula I:

 (4aRS,11bRS)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,11b-octahidroisoindolo[5,6-h][1,4]benzoxazin-10(2H)-ona, así como sus enantiómeros y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

 (4aR,11bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,11b-octahidro-10H-furo[3',4':6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-10-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

 (4aR,12bR)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,12b-octahidro-2H,11H-pirano[4',3':6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

 (4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,9,10,12b-decahidro-11H-isoquino[6,7h][1,4]benzoxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

 (4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,10,12b-octahidro-11H-isoquino[6,7h][1,4]benzoxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula I actúan como potentes ligandos dopaminérgicos.

Los derivados dopaminérgicos son ampliamente utilizados en terapéutica gracias a sus efectos beneficiosos en enfermedades psiquiátricas y neurológicas, así como en enfermedades cardiovasculares periféricas.

Se han clonado y caracterizado actualmente cinco subtipos de receptores dopaminérgicos (D1 a D5). Actualmente, la mayoría de los medicamentos de esta clase actúan a la altura del sistema dopaminérgico por su acción sobre el subtipo D2, bien se trate de bloqueadores (o antagonistas) o de activadores (o agonistas). Estos medicamentos presentan numerosos efectos secundarios: disquinesia, hiperprolactinemia, amenorrea en el caso de los primeros, efectos cardiovasculares y emetizantes en el de los segundos.

Contrariamente a los receptores D2, la concentración de los receptores D3 es muy débil en el núcleo nigroestriado y en las células lactotropas (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 2543). En cambio, a semejanza de los receptores D2, la concentración de receptores D3 es muy importante para el sistema límbico (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; CNS Neurol Disord Drug Target 2006, 5(1), 25-43). Esta importante diferencia en la localización de estos dos subtipos de receptores favorece la investigación de nuevos medicamentos que actúen preferentemente sobre el subtipo D3, lo cual debería traducirse en una minimización de los efectos secundarios vinculados típicamente al subtipo D2, tal como se ha mencionado anteriormente (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50; J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 921-35; CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43).

En la patente EP 0 899 267 se describen trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro2H-naft[1,2-b]-1,4-oxazinas disustituidas como ligandos dopaminérgicos.

Los compuestos de la presente invención se comportan como ligandos preferentes de los receptores D3 con una mínima afinidad con el receptor D2.

Esta característica otorga un interés muy particular a los compuestos de la presente invención debido a su bajo nivel de expresión de efectos secundarios.

Diversas pruebas confirman su mecanismo de acción y el interés de su utilización en el tratamiento de numerosas enfermedades del sistema nervioso central.

En particular, los compuestos de la invención demuestran actividad en la prueba de activación de los autorreceptores presinápticos dopaminérgicos y en la prueba del nado forzado, en la prueba de vocalizaciones ultrasónicas y en la prueba de rotación en ratas lesionadas con 6-OH-DA.

5 Estos resultados permiten proponer los productos de la invención para la neuroprotección y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en las que está implicado el sistema dopaminérgico, tales como la enfermedad de Parkinson (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50; CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43), la hiperprolactinemia (Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59; Curr Opin Obstet Gynecol. 1993, 5(3), 360-7), la disfunción sexual (Physiol Behav. 2004, Vol 83, 291-307; J. Neurosci. 1999, Vol 19, 456-463), la depresión (Pharmacol Ther. 2006, 110(2), 135-370; J. Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50), la ansiedad (Prog Neurobiol. 2003, 70(2), 83-244; J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50), la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas tales como derrames cerebrales (Eur J Neurosci. 2005, 22(10), 2422-30; Glia. 2005, 52(4), 336-43; J Neurosci. 2006, 26(27), 7272-80; Brain 1999, 122(Pt8), 1449-68); J Neurosci Res. 2002, 67(4), 494-500).

La presente invención se refiere también al proceso de preparación de los 20 compuestos de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II, de configuración relativa trans:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se define en la fórmula I,

el cual se somete a reacción con anhídrido tríflico en presencia de piridina, para 25 conducir a un compuesto de fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,

el cual se somete a reacción con cianuro de zinc y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en dimetilformamida, en caliente, para conducir al compuesto de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se define anteriormente,

que es tratado con una mezcla de ácido clorhídrico y ácido acético a reflujo, para conducir a un compuesto de fórmula V

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se define anteriormente,

el cual se transforma posteriormente en el compuesto de fórmula I mediante reacciones clásicas de la química orgánica.

A modo de ejemplo, los compuestos de fórmula I donde X representa NH e Y representa CH2 se pueden obtener mediante la reacción de un compuesto de fórmula V con dietilamina bajo condiciones convencionales de amidificación, para conducir a un compuesto de fórmula VI

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente,

el cual se somete a reacción...

1. Compuestos de fórmula I, con configuración relativa trans:

**(Ver fórmula)**

en la que:

5 X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR2,

Y representa un grupo seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2- y -CH=CH-,

R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) y cicloalquilalquilo donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada y la parte cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono,

en su forma racémica o isómeros ópticos,

así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.

2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo alquilo.

3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque X representa un grupo NR2.

4. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 20 caracterizados porque Y representa un grupo CH2.

5. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

 (4aRS,11bRS)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,11b-octahidroisoindolo[5,6-h][1,4]benzoxazin-10(2H)-ona, así como sus enantiómeros y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

 (4aR,11bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,11b-octahidro-10H-furo[3',4':6,7]nafto[1,2-b][1,4]oxazin-10-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

 (4aR,12bR)-4-propil-3,4,4a,5,6,8,9,12b-octahidro-2H,11H-pirano[4',3':6,7]5 nafto[1,2-b][1,4]oxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

 (4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,8,9,10,12b-decahidro-11H-isoquino[6,7h][1,4]benzoxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

10  (4aR,12bR)-4-propil-2,3,4,4a,5,6,10,12b-octahidro-11H-isoquino[6,7h][1,4]benzoxazin-11-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

6. Proceso de preparación de los compuestos de fórmula I según la

reivindicación 1, a partir de un compuesto de fórmula II, de configuración 15 relativa trans:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se define en la fórmula I,

que se somete a reacción con anhídrido tríflico en presencia de piridina para conducir a un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se define anteriormente,

el cual se somete a reacción con cianuro de zinc y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en dimetilformamida en caliente, para conducir al compuesto de fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se define anteriormente,

que se trata con una mezcla de ácido clorhídrico y ácido acético a reflujo, para conducir a un compuesto de fórmula V:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se define anteriormente, el cual se transforma luego en el compuesto de fórmula I mediante reacciones clásicas de la química orgánica.

7. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

8. Utilización de los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en las que está implicado el sistema dopaminérgico.

9. Utilización de los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos útiles en la neuroprotección o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia, disfunción sexual, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas como derrames cerebrales.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil para el

tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en las que está 5 implicado el sistema dopaminérgico.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil para la neuroprotección o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia, disfunción sexual, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas como derrames

10 cerebrales.