NUEVOS COMPUESTOS DE 2-ARIL-TIAZOL COMO AGONISTAS DE PPARALFA Y PPARGAMMA.

Compuestos de fórmula (I) X Y en donde (CR 9 R 10 ) n R 2 X es N e Y es S;

o 5 X es S e Y es N; R 1 R 2 rior; O R 3 R 5 es arilo o heteroarilo; R 4 R 6 R 7 O O R 8 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo infe- R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son independientemente uno del otro hidróge- no, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo infe- rior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, al- coxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 no es hidrógeno, o R 3 y R 4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R 3 y R 4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, - CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3- o -(CH2)2-3-O-, y R 5 y R 6 son tal como se han definido anteriormente; R 7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior; R 8 es hidrógeno o alquilo inferior; (I) R 9 y R 10 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, fenilo o [1,3]dioxan-2-etilo; n es 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéu- ticamente aceptables de los mismos; en donde "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbo- no; "alcoxilo inferior" es el grupo R'-O-, en donde R' es al- quilo inferior; "alquenilo inferior" es un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 8 átomos de carbono; "cicloalquilo" es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono; "arilo" es un grupo de fenilo opcionalmente mono- o di- sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo o ariloxilo; y "heteroarilo" es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos de 5 o 6 miembros, en donde uno o ambos anillos contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el "heteroarilo" está opcionalmente mo- no- o di-sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo o ariloxilo

La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiazol, su elaboración y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula

(I)

**(Ver fórmula)**

O

R10

**(Ver fórmula)**

R5 R6R7

(I)

Y R2 en donde X es N y Y es S; o X es S y Y es N; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo infe

rior;

15 R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, o

R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3

y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O

CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3-o -(CH2)2

3-O-, y R5 y R6 son como se ha definido antes; R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo

inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 y R10 son independientemente el uno del otro hidrógeno,

alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo,

fenilo o [1,3]dioxan-2-etilo; n es1,2º3; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los Receptores Activados Proliferadores de Peroxisomas (PPAR's) son miembros de la superfamilia de los receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando reguladores de la expresión de genes. Varios subtipos de los mismos han sido identificados y clonados. Estos incluyen PPARα, PPARβ (también conocidos como PPARδ), y PPARγ. Existen al menos dos isoformas grandes de PPARγ. Mientras que PPARγ1 se expresa de forma ubicua en la mayoría de tejidos, la mayor isoforma PPARγ2 se encuentra casi exclusivamente en los adipocitos. Por contra, PPARα se expresa predominantemente en el hígado, riñón y corazón. PPAR's modulan una variedad de respuestas corporales incluyendo homeostasis de glucosa y lípidos, diferenciación celular, respuestas inflamatorias y eventos cardiovasculares.

La diabetes es una enfermedad en que la capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre está

deteriorada, debido a que ha perdido parcialmente la capacidad de responder adecuadamente a la acción de la insulina. En la diabetes de tipo II (DT2), a menudo referida como diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID), que afecta al 80-90 % de todos los pacientes diabéticos en los países desarrollados, los Islotes de Langerhans en el páncreas aún produce insulina. No obstante, los órganos diana, principalmente el músculo, hígado y tejido adiposo, presentan una profunda resistencia a la estimulación por insulina, y el cuerpo lo compensa produciendo no fisiológicamente niveles altos de insulina. En el último estadio de la enfermedad, no obstante, la secreción de insulina desciende debido a la consumición del páncreas. Además de DT2 es un síndrome de enfermedad metabólico-cardiovascular. Entre las comorbilidades asociadas con DT2 están por ejemplo resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y aterosclerosis inflamatoria.

El tratamiento actual de primera línea para la diabetes generalmente involucra una dieta baja en grasas y glucosa y ejercicio. No obstante, el cumplimiento puede ser moderado y a medida que la enfermedad progresa, el tratamiento con fármacos hipoglucémicos, por ejemplo, sulfonilureas o metformina, es necesario. Una prometedora nueva clase de fármacos se ha introducido recientemente que resensibiliza a los pacientes con su propia insulina (sensibilizadotes de insulina), revertiendo por tanto los niveles de glucosa en sangre y triglicéridos a niveles normales, y aboliendo así,

o al menos reduciendo, los requisitos para la insulina exó

gena. Pioglitazona (ActosTM) y rosiglitazona (AvandiaTM) pertenecen a la clase de tiazolidinedionas (TZD) de los agonistas de PPARγ y fueron los primeros representantes que fueron aprobados para la DMNID en muchos países. Estos compuestos, no obstante, tienen efectos secundarios incluyendo raro pero grave toxicidad hepática (como se ha visto con troglitazona), e incrementan el peso en humanos. Por lo tanto, son urgentemente necesarios nuevos fármacos, mejores y más eficaces para el tratamiento de DMNID. Estudios recientes han proporcionado evidencias que un coagonismo en PPARα y PPARγ puede ser resultado de compuestos con potencial terapéutico potenciado, es decir tales compuestos pueden mejorar el perfil lipídico además de la normalización de los niveles de glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald y Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)). Observaciones recientes sugieren además que existe un efecto mediador independiente de PPARα sobre la sensibilización de la insulina que puede resultar secundaria en la reducción de lípidos (Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 1663816642). Consecuentemente, la incorporación de la actividad PPARα en los agonistas de PPARγ se espera que propicien fármacos más eficaces para el tratamiento y/o prevención de diabetes.

Los nuevos compuestos de la presente invención van más allá de los compuestos conocidos en la materia, ya que se unen y activan ambos, PPARα y PPARγ, simultáneamente y muy eficientemente. Por lo tanto, estos compuestos combinan el efecto anti-glicémico de la activación PPARγ con el efecto anti-dislipidémico de la activación PPARα. Consecuentemente, la glucosa en plasma y la insulina se reducen (=sensibilización a la insulina), triglicéridos disminuidos y colesterol HDL incrementado (=perfil lipídico mejorado). además, tales compuestos pueden también disminuir el colesterol LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Ya que múltiples facetas del síndrome de la enfermedad DT2 están dirigidas por PPARα y coagonistas γ, se espera que tengan un potencial terapéutico potenciado en comparación con los compuestos conocidos en la materia.

Los compuestos de la presente invención además presentan propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con los compuestos conocidos.

A menos que se indique de otra manera las siguientes definiciones se incorporan para ilustrar y definir el sentido y alcance de varios términos utilizados para describir la invención aquí.

En esta especificación el término “inferior” se utiliza para definir un grupo consistente en uno a siete, preferiblemente de uno a cuatro átomo(s) de carbono.

El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término “grupo protector” se refiere a grupos tales como por ejemplo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo, o derivados de imina, que se utilizan para bloquear temporaralmente la reactividad de los grupos funcionales.

Grupos protectores bien conocidos son por ejemplo, tbutiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo o difenilmetileno que pueden utilizarse para la protección de grupos amino, o alquilo inferior-, βtrimetilsililetil-y β-tricloroetil-ésteres, que pueden utilizarse para la protección de grupos carboxilo.

El término “alquilo”, sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente recto o ramificado de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente uno a diez átomos de carbono.

El término “alquilo inferior”, sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente recto o ramificado radical de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término está ejemplificado por radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.

El término “cicloalquilo” se refiere a un radical monovalente carbocíclico...

1. Compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R8 R1

R5 R6R7

(I)

Y R2

en donde X es N e Y es S; o

5 XesSeYesN; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo inferior; R3, R4, R5 y R6 son independientemente uno del otro hidróge

10 no, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de

15 R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, o R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-,

20 CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3-o -(CH2)2-3-O-, y R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente; R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior;

R9 y R10 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, fenilo

o [1,3]dioxan-2-etilo; n es1,2ó3; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono; "alcoxilo inferior" es el grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior; "alquenilo inferior" es un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 8 átomos de carbono; "cicloalquilo" es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono; "arilo" es un grupo de fenilo opcionalmente mono-o di-sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo

o ariloxilo; y "heteroarilo" es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos de 5 o 6 miembros, en donde uno o ambos anillos contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el "heteroarilo" está opcionalmente mo

no-o di-sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo

o ariloxilo.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R7 es alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior, R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde X es N e Y es S.

4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es arilo.

5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno y CF3.

6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en donde R1 es fenilo, 4-isopropilfenilo, 4-cloro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo o 3,5dimetoxi-fenilo.

7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es alquilo inferior o hidrógeno.

8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es metilo o hidrógeno.

9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R3, R4, R5 y R6 independiente

mente uno del otro son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, en donde uno o dos de R3, R4, R5 y R6 no son hidrógeno, o

R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH, -O-CH=CH-o -O-(CH2)2-3-, y R5 y R6 son hidrógeno.

10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde uno o dos de R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro son halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, y los otros son hidrógeno.

11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R4 es metilo y R3, R5 y R6 son hidrógeno.

12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH=CH-, o -O-(CH2)2-3-.

13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -(CH2)3-5-, o -CH=CH-CH=CH-.

14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R7 es alquilo inferior o alcoxilo inferior.

15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R7 es etilo, etoxilo o isopropoxilo.

16. Compuestos de acuerdo con culaquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R8 es hidrógeno.

17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 1.

18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 2.

19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 3.

20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R9 y R10 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo.

21. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde R9 y R10 son hidrógeno.

22. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 seleccionado del grupo consistente en ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico, ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico, ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil

tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]

2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,

ácido (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,

ácido (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, y

ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,

y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los éste-res farmacéuticamente aceptables de los mismos.

23. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 seleccionados del grupo consistente de ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico; ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;

ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropoxipropiónico;

ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico;

ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;

ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)propiónico;

ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butírico; ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)

tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}propiónico; y ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propiónico; 5 y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

24. Un proceso para la elaboración de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 23, cuyo proceso comprende la eliminación del grupo protector en un com

10 puesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

O R10

**(Ver fórmula)**

R1 Y R2 R5 R6 R7 (II)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, X, Y e n son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y PG es un grupo protector.

25. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las rei

15 vindicaciones 1 a 23 cuando se elaboran mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 24.

26. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente acepta

20 ble.

27. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso como sustancias terapéuticamente activas.

28. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las rei

vindicaciones 1 a 23 para su uso como sustancias terapéuti

camente activas para el tratamiento y/o prevención de en

fermedades que están moduladas por agonistas PPARα y/o

PPARγ.

5 29. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARα y/o PPARγ.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 en donde

10 la enfermedad es diabetes, diabetes mellitus no insulinadependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol aumentados, enfermedades ateroescleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico,

15 enfermedades proliferativas inflamatorias.