NUEVOS 1-METOXI-2-FENIL ETENOS PARA LA PREPARACIÓN DE 5-CARBOXALDEHÍDO-2-3-DIHIDROBENZOXEPINAS.

Compuesto de la fórmula general (I): **Fórmula** Cada uno de los R se selecciona independientemente de un átomo de halógeno;

un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un grupo Ra-CO-NH o RaRbN-CO- [en el cual Ra y Rb independientemente representan alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un átomo de hidrógeno; un arilo (C6-C10) o arilo (C6-C10)alquilo (C1-C5) (donde las partes arilo se sustituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; alcoxi (C1-C18) opcionalmente halogenado; y arilo (C6-C12), arilo (C6-C10) alquilo (C1-C5), ariloxi (C6-C10), cicloalquilo (C3-C12), cicloalquenilo (C3-C12), cicloalquiloxi (C3-C12), cicloalqueniloxi (C3-C12), ariloxicarbonilo (C6-C10) o arilcarbonilo (C6-C10); en el cual las partes arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se sustituyen opcionalmente con un átomo de halógeno, con un alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o con un alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; p representa 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 y R2 son un grupo alquilo (C1-C18) o forman juntos -(CH2)n- en donde n representa 2, 3 ó 4

Antecedentes de la Invención Derivados de 3,3-dimetil-5-formil-2,3-dihidrobenzoxepinas (fórmula II):

**(Ver fórmula)**

se revelan en las patentes EP 1140893 B1 y US 6596758 como intermediarios para la preparación de los derivados 10 del ácido 5-(3,3-dimetil-2,3-dihidro benzoxepina-5-il)-2,4-pentadienoico útil para el tratamiento de las dislipidemias, la aterosclerosis y la diabetes.

En estas patentes, los compuestos de la fórmula II se preparan de acuerdo con el siguiente esquema:

**(Ver fórmula)**

Esquema 1: una benzoxepinona se hace reaccionar con un compuesto organometálico CH3-M en el cual M es –Mg15 hal (donde hal es un átomo de halógeno) o bien M es Li.

Este método sintético incluye cuatro pasos químicos que comienzan a partir de la benzoxepinona y los rendimientos, como se informó, son moderados. Además, esta vía sintética no puede ampliarse fácilmente para la implementación comercial. Se ha encontrado ahora una ruta sintética mejorada novedosa para la preparación de compuestos de la fórmula (II) que es inesperadamente aplicable a escala industrial. De manera ventajosa, los compuestos de la fórmula (II) pueden obtenerse en sólo tres pasos, cada uno caracterizado por altos rendimientos.

Como otra ventaja, la invención proporciona una ruta económica y eficiente para la preparación de los compuestos de la fórmula (II). 10 De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula (II) se preparan a partir de compuestos nuevos de la fórmula (II): Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

Cada uno de los R se selecciona de manera independiente de un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un grupo Ra-CO-NH o RaRbN-CO- [en el cual Ra y Rb representan independientemente alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un átomo de hidrógeno; un arilo (C6-C10) o arilo (C6-C10)alquilo (C1-C5) (donde las partes arilo se sustituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; alcoxi (C1-C18) opcionalmente halogenado; y arilo (C6-C12), arilo (C6-C10) alquilo (C1-C5), ariloxi (C6-C10), cicloalquilo (C3-C12), cicloalquenilo (C3-C12), cicloalquiloxi (C3-C12), cicloalqueniloxi (C3-C12); ariloxicarbonilo (C6-C10) o arilcarbonilo (C6-C10);

en el cual las partes arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se sustituyen opcionalmente con un átomo de halógeno, con 25 un alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o con un alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado;

p representa 0, 1, 2, 3 ó 4;

R1 y R2 son un grupo alquilo (C1-C18) o forman juntos –(CH2)n- en donde n representa 2, 3 ó 4.

La fórmula (I) abarca todo tipo de isómeros geométricos y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I).

Se entenderá que los siguientes términos, como se utilizan con anterioridad y a lo largo de la descripción de la 30 invención, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario.

“Alquilo” significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferentes tienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena.

“Alquilo ramificado” significa que uno o más de los grupos alquilos inferiores tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena alquilo lineal.

“Alquilo inferior” significa un grupo alquilo que tiene entre 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada.

Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo u octadecilo.

El grupo alquilo puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno que representan por lo tanto un grupo “halogenoalquilo”.

"Átomos de halógeno” significa átomos de flúor, cloro, bromuro o yodo. Se prefieren los átomos de flúor, cloro o bromuro y se prefieren más los átomos de flúor.

Los grupos “halogenoalquilos” pueden referirse entonces a “perfluoroalquilos”, que significa grupos que corresponden a la fórmula "-CnF2n+1" en donde n representa de 1 a 18.

Son ejemplos de grupos perfluoroalquilos el pentafluoroetilo o el trifluorometilo.

“Alcoxi” significa un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es como se describe en la presente. Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen a los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, butoxi y hexiloxi.

“Cicloalquilo” significa un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático de entre aproximadamente 3 y 12 átomos de carbono. Los tamaños de anillo preferentes del sistema de anillos incluyen entre aproximadamente 3 y 8 y más preferentemente entre 5 y 6 átomos de anillo. El cicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más “sustituyentes del sistema de anillos” que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la presente. Los cicloalquilos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.

Los cicloalquilos multicíclicos a modo de ejemplo incluyen 1-decalina, norbornilo y similares.

“Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono, y que contienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los tamaños de anillo preferentes de los anillos del sistema de anillos incluyen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos de anillo. El cicloalquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más “sustituyentes de sistema de anillos” que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la presente. Los cicloalquenilos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un cicloalquenilo multicíclico a modo de ejemplo es norbornilenilo.

“Arilo” significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo se sustituye opcionalmente con uno o más “sustituyentes de sistema de anillos” que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en la presente. Los grupos arilos a modo de ejemplo incluyen fenilo o naftilo, o fenilo sustituido o naftilo sustituido.

"Alquenilo” significa un grupo de hidrocarburos alifáticos que contiene uno o más doble enlaces carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado, que tiene entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena.

“Alquenilo ramificado” significa que uno o más alquilos inferiores o grupos alquenilos tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena alquenilo lineal. “Alquelino inferior” significa entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno. Los grupos alquenilos a modo de ejemplo incluyen etenilo, propenilo, nbutenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexil-butenilo y decenilo.

“Ariloxi” significa un grupo aril-O- en donde el grupo arilo es como se define en la presente invención. Los grupos a modo de ejemplo incluyen fenoxi y 2-naftiloxi.

“Ariloxicarbonilo” significa un grupo aril-O-CO- en donde el grupo arilo es como se define en la presente invención. Los grupos ariloxicarbonilos a modo de ejemplo incluyen... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

Cada uno de los R se selecciona independientemente de un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un grupo Ra-CO-NH o RaRbN-CO- [en el cual Ra y Rb independientemente representan alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un átomo de hidrógeno; un arilo (C6-C10) o arilo (C6-C10)alquilo (C1-C5) (donde las partes arilo se sustituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5)opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; alcoxi (C1-C18) opcionalmente halogenado; y arilo (C6-C12), arilo (C6-C10) alquilo (C1-C5), ariloxi (C6-C10), cicloalquilo (C3-C12), cicloalquenilo (C3-C12), cicloalquiloxi (C3-C12), cicloalqueniloxi (C3-C12), ariloxicarbonilo (C6-C10) o arilcarbonilo (C6-C10);

en el cual las partes arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se sustituyen opcionalmente con un átomo de halógeno, con 15 un alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o con un alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado;

p representa 0, 1, 2, 3 ó 4;

R1 y R2 son un grupo alquilo (C1-C18) o forman juntos –(CH2)n- en donde n representa 2, 3 ó 4.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R representa alcoxi (C1-C18).

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R representa metoxi.

20 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R representa 7-metoxi.

5. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde p es 1.

6. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 y R2 representan independientemente un grupo alquilo (C1-C4).

7. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 y R2 representan etilo o forman 25 juntos un grupo -CH2-CH2-.

8. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado de:

9. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un compuesto de la fórmula (II),

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 en donde R, R1, R2, p son como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

10. Método para la preparación del compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende los pasos de:

a) reaccionar un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 8 con un ácido; y opcionalmente

10 b) aislar el compuesto de la fórmula (II) obtenido de ese modo.

11. Método para la preparación del compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:

ii) reaccionar un aldehído (V) con un iluro de fósforo preparado a partir de la reacción de un fosfonato (XIIa)

o sal de fosfonio (XIIb) con una base,

**(Ver fórmula)**

en donde T1 y T2 representan independientemente alquilo (C1-C5) , T3, T4, T5 representan independientemente alquilo (C1-C5) o arilo (C6-C10), y opcionalmente iii) aislar el compuesto de la fórmula (I) obtenido.

12. Método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el aldehído (V) se prepara mediante:

i) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) en presencia de una base

**(Ver fórmula)**

en donde R, R1, R2 y p son como se define en la reivindicación 1, X representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi (C1-C6), un grupo arilsulfoniloxi (C6-C10).

13. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en donde el iluro de fósforo del paso ii) se 5 prepara mediante la reacción de una base sobre una sal de fosfonio.

14. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la base en el paso ii) se selecciona de un hidruro de metal álcali, un carbonato de metal álcali, un alquillitio (C1-C10) y un alcoxi de metal álcali.

15. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde el disolvente del paso ii) es un

disolvente aprótico seleccionado a partir de hidrocarburos aromáticos, éteres, disolventes apróticos polares y10 mezclas de éstos.

16. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde el iluro de fósforo se prepara a partir de un alcóxido de metal álcali sobre una sal de fosfonio (XIIb) a una temperatura entre -10°C y 100°C.

17. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde la base en el paso i) se selecciona de carbonatos de metal álcali, hidruros de metal álcali, alquillitio (C1-C10), alcóxidos de metal álcali.

15 18. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en donde el disolvente del paso i) es un disolvente aprótico seleccionado de disolventes apróticos polares, hidrocarburos aromáticos o mezclas de los mismos.

19. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en donde el compuesto de la fórmula (IV) en el paso i) se prepara mediante: b1) la reacción de un aldehído (VII) con alcoholes R1OH y R2OH o HO-(CH2)n-OH, en presencia de un ácido,

en donde n, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1; y opcionalmente

**(Ver fórmula)**

c1) el aislamiento del compuesto (IV) resultante.

25 20. Método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el aldehído de la fórmula (VII) se prepara mediante: a1) la oxidación del alcohol de la fórmula (VI) en el aldehído (VII) correspondiente

**(Ver fórmula)**

en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi (C1-C6), un grupo arilsulfoniloxi (C6C10).

21. Método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el alcohol de la fórmula (VI) en el paso a1) se oxida mediante TEMPO en combinación con NaOCl.

22. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en donde el compuesto de la fórmula (IV) en el paso i) se prepara mediante:

a2) la reacción del aldehído (VIII) con el formaldehído (IX) en presencia de una base y un ácido;

**(Ver fórmula)**

b2) la conversión de la función hidróxila del compuesto (X) en un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi (C1-C6) o un grupo arilsulfoniloxi (C6-C10); y opcionalmente

c2) el aislamiento del compuesto de la fórmula (IV) obtenido.

23. Compuesto de la fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

15 en donde X representa un átomo de halógeno, un alquilsulfoniloxi (C1-C6) o un arilsulfoniloxi (C6-C10), y R1, R2 son como se define en la reivindicación 1, con la exclusión del compuesto de la fórmula (IV), en donde:

X = I y R1 = R2 = CH3, y X = I, Br o p-CH3-(C6H5)SO3- y R1 y R2 forman juntos una cadena -(CH2)3-. 20 24. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R1, R2 son un grupo alquilo (C2-C6) o forman juntos una cadena -(CH2)2- o -(CH2)4-.

25. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 ó 24, en donde X representa Cl, Br, I o CH3SO3.

26. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde R1 = R2 = C2H5 o R1 y R2 forman juntos una cadena -(CH2)2-.