NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE UNA ÁNIMA PRIMARIA QUIRAL SOBRE UN ESTEROIDE.

Nuevo procedimiento para la obtención diastereoselectiva de una amina primaria quiral sobre un esteroide. La presente invención tiene por objeto un procedimiento para la obtención diastereoselectiva de una amina primaria sobre un esteroide. El procedimiento según la invención es particularmente interesante porque permite el desarrollo de nuevas vías de síntesis de esteroides que incluyen la obtención diastereoselectiva de aminas quirales, a escala industrial. Se describen vías de síntesis que permiten la introducción de una amina primaria sobre un esteroide. Éstas implican generalmente una reducción de oximas sustituidas o no por la acción de agentes reductores tales como hidruros, cinc en ácido acético, sodio en un alcohol. Estos procedimientos dan lugar la mayoría de las veces a mezclas en distintas proporciones de isómeros alfa y beta de la amina. Los diastereoisómeros deben aislarse muy frecuentemente por cromatografía preparativa. Así, estas vías de síntesis no permiten la transposición a nivel industrial. Entre los documentos de la técnica anterior, se puede citar más particularmente la solicitud WO 01/83512 que describe la preparación de esteroides que contienen un grupo amino, obtenidos en condiciones estereoselectivas, por reducción de un grupo azido de configuración apropiada, mediante un hidruro o hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio. El documento US 3035066 describe la reducción de una función oxima sustituida en posición 3 y 11 de un compuesto derivado de la pregnanona en una función amina primaria en presencia de sodio en etanol. La transposición a escala industrial de dichas técnicas, principalmente la que utiliza un intermedio azido, es muy difícil, incluso imposible según los sitios industriales. Se sabe, en efecto, que la utilización de la química de nitruros a escala industrial necesita la construcción de instalaciones específicas. Los nitruros producen ácido hidrazoico (o nitruro de hidrógeno) en presencia de trazas de ácidos, que es un gas muy tóxico y muy explosivo. Los nitruros de metales pesados son igualmente muy explosivos, por lo debe evitarse cualquier contacto de los nitruros con las aleaciones que contienen metales pesados. Esto implica, por lo tanto, medidas de seguridad adaptadas y estrictas para llevar a cabo las reacciones con nitruro de sodio. La publicación J. Chem. Research (5) 2003, 234-235 recuerda que los 3- aminoesteroides se han obtenido a partir de derivados 3-hidroxi por tosilación, formación de azidas y reducción en aminas. Se añade que este método da lugar a una inversión de la configuración en 3. Describe un método alternativo en 4 etapas que no provoca la inversión de configuración, que consiste esencialmente en tratar una cetona en 3 con hidroxilamina en piridina, reducir la oxima con sodio en isopropanol y tratar el medio de reacción con ácido acético. La publicación Bull. Soc. Chim. 1971, n°11 p. 4072-4078 recuerda los diferentes métodos de obtención de 3-amino esteroides conocidos en ese momento que consisten en reducir compuestos 3-oximino (Na-alcohol, LiAlH4éter/dioxano, complejo LiAlH4-AlCl3) y precisa que estos métodos pueden proporcionar sólo difícilmente la obtención de las aminas primarias como consecuencia de las dificultades para separar el compuesto derivado de las mezclas complejas obtenidas. Se obtienen las mezclas de isómeros en 3 así como los compuestos de degradación/transposición. Se describen dos métodos adicionales más estereoespecíficos de reducción de compuestos 3-oximino, la hidrogenación catalítica en presencia de platino de Adams y la acción de litio en etilamina. Este último da lugar a una mezcla de aminas mayoritariamente ß, de la que es por tanto necesario separar el isómero , por cristalización o cromatografía. La solicitante ha puesto a punto un procedimiento nuevo totalmente estereoselectivo de preparación de aminas primarias esteroideas a partir de oximas, que permite una transposición fácil a la escala industrial y de aplicación general, puesto que la molécula no incluye por otro lado sustitución sensible a las condiciones de la reacción. La presente invención tiene así por objeto un procedimiento de preparación estereoselectivo de aminas primarias esteroides de configuración o ß, en posición 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ó 17 sobre el esqueleto esteroide, caracterizado porque se trata una oxima de fórmula (II) : 2   en la que R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un radical arilo o aralquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa un radical alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, la función oxima está situada en posición 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 o 17 sobre el esqueleto, que puede estar sustituido además con uno o varios grupos no sensibles a las condiciones de la reacción definidas a continuación en la presente memoria, con litio metal en amoniaco líquido, a una temperatura comprendida entre -33°C y -90°C, en una mezcla de un disolvente de tipo éter y de un alcohol alifático, y se obtiene el compuesto esperado de fórmula (I) : en la que la amina de configuración o ß está en la posición correspondiente a la de la oxima sobre el compuesto de fórmula (II). La amina obtenida está en configuración ecuatorial, que corresponde a la posición más estable termodinámicamente. Los grupos sensibles a las condiciones de la reacción que se tratan más arriba son muy conocidos para el químico orgánico, pero como se ha indicado, el procedimiento según la invención es de aplicación general y debido a la reactividad de la oxima en las condiciones de reducción utilizadas, la aplicación de una cantidad determinada de litio con un seguimiento de la reacción y una interrupción de ésta cuando desaparezca la oxima, permite evitar tocar otros grupos que se sabe que son sensibles tales como los grupos ésteres, amidas, cetona, incluso los sustituyentes aromáticos o los dobles enlaces. Los grupos que no pueden estar presentes son esencialmente las enonas conjugadas. La cantidad de litio utilizada es al menos la cantidad teórica mínima de 4 equivalentes pero, como sabe el experto en la técnica, puede ser necesaria una cantidad superior, en particular si la molécula contiene uno o varios protones lábiles, que implica un consumo del litio. La invención tiene principalmente por objeto un procedimiento tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque se opera a una temperatura comprendida entre -50°C y -80°C. La invención tiene principalmente por objeto un procedimiento tal como se ha definido anteriormente caracterizado porque el alcohol utilizado es un alcanol que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor. La invención tiene más particularmente por objeto un procedimiento tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque el alcohol utilizado es un alcanol que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor. 3   La invención tiene principalmente por objeto un procedimiento tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque el disolvente de tipo éter utilizado es tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano. Sin embargo, según la invención pueden utilizarse otros éteres conocidos por el experto en la técnica, líquidos en las condiciones de la reacción. R puede ser cualquier radical alquilo, arilo o aralquilo tal como se ha definido más arriba, pero la invención tiene principalmente por objeto un procedimiento caracterizado porque R representa un radical metilo, etilo o bencilo. Tal y como se ha indicado más arriba, el procedimiento de la invención es de aplicación general y ésta tiene principalmente por objeto un procedimiento tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque el esqueleto esteroide utilizado está sustituido con uno o varios elementos elegidos del grupo constituido por halógeno, cetona libre o protegida, hidroxi libre o en forma eterificada, amino, carboxi, carboxi esterificado, imida, amida, una cadena carbonada mono o divalente saturada o insaturada, lineal, ramificada o cíclica, que contiene hasta 15 átomos de carbono, llegado el caso, interrumpida por 1 a 3 átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, y sustituida opcionalmente con hidroxi o cetona libre o protegida, halógeno, carboxi, carboxi esterificado y que incluye, llegado el caso, uno o varios enlaces dobles en los ciclos A y/o B y/o C y/o D, conjugados o no. Cuando el esqueleto esteroide está sustituido con varios elementos elegidos del grupo definido más arriba, puede tratarse... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación estereoselectivo de aminas primarias esteroides de configuración o ß, en posición 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ó 17 sobre el esqueleto esteroide, caracterizado porque se trata una oxima de fórmula (II) : en la que R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un radical arilo o aralquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa un radical alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, la función oxima está situada en posición 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 o 17 sobre el esqueleto, que puede estar sustituido además con uno o varios grupos no sensibles a las condiciones de la reacción definidas a continuación en la presente memoria, con litio metal en amoniaco líquido, a una temperatura comprendida entre -33°C y -90°C, en una mezcla de un disolvente de tipo éter y un alcohol alifático, y se obtiene el compuesto esperado de fórmula (I) : en la que la amina de configuración o ß está en la posición correspondiente a la de la oxima sobre el compuesto de fórmula (II). 2. Procedimiento según la reivindicación 1, de preparación estereoselectivo de aminas primarias esteroides de configuración o ß, en posición 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ó 17 sobre el esqueleto esteroide, caracterizado porque se trata una oxima de fórmula (II) : en la que R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 1 a 12 átomos de carbono o un radical arilo o aralquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, la función oxima está situada en posición 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16 ó 17 sobre el esqueleto, el cual puede estar sustituido por otra parte con uno o varios grupos no sensibles a las condiciones de la reacción definidas más adelante, con litio metal 16   en amoniaco líquido, a una temperatura comprendida entre -33°C y -90°C, en una mezcla de un disolvente de tipo éter y de un alcohol alifático, y se obtiene el compuesto esperado de fórmula (I) : en la que la amina de configuración o ß está en la posición correspondiente a la de la oxima sobre el compuesto de fórmula (II). 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se opera a una temperatura comprendida entre -50°C y -80°C. 4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alcohol utilizado es un alcanol que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor. 5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el alcohol utilizado es un alcanol que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor. 6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el disolvente de tipo éter utilizado es tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano. 7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R representa un radical metilo, etilo o bencilo. 8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el esqueleto del esteroide de fórmula (II) utilizado está sustituido con uno o varios elementos elegidos del grupo constituido por halógeno, cetona libre o protegida, hidroxi libre o en forma eterificada, amino, carboxi, carboxi esterificado, imida, una cadena carbonada mono o divalente saturada o insaturada, lineal, ramificada o cíclica, que contiene hasta 15 átomos de carbono, llegado el caso interrumpida por 1 a 3 átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, y sustituida opcionalmente con hidroxi o cetona libre o protegida, halógeno, carboxi, carboxi esterificado y que incluye, llegado el caso, uno o varios enlaces dobles en los ciclos A y/o B y/o C y/o D, conjugados o no. 9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque cuando el esteroide está sustituido con una cadena alcoileno, ésta no es metileno en 17. 10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el esqueleto del esteroide utilizado está sustituido con uno o varios elementos elegidos del grupo constituido por flúor, cetona libre o protegida, hidroxi libre o protegido, amino, éter, amida, imida, las cadenas alcoilo, alquenilo, alquinilo y alcoileno tales como se han definido más arriba, y que incluye, llegado el caso, uno o varios enlaces dobles en los ciclos A y/o B y/o C y/o D, conjugados o no. 11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el esqueleto del esteroide utilizado está sustituido con uno o varios elementos elegidos del grupo constituido por cetona libre o protegida, hidroxi libre o protegido y una cadena alcoilo lineal o ramificada, que contiene hasta 12 átomos de carbono, y que incluye, llegado el caso, uno o varios enlaces dobles en los ciclos A y/o B y/o C y/o D. 17