Un compuesto que tiene una estructura de formula (I): **Fórmula** o uno de sus estereoisomeros o uno de sus tautomeros o una de sus sales farmaceuticamente aceptables,

en la que: X se selecciona entre H, NH, O y S; Y es N, NH o CR6; R es hidrogeno, ciano, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, ariloxialquilo o hidroxiarilo; Z es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R1 es hidrogeno o alquilo(C1-C4); R2 es hidrogeno, halogeno o hidroxilo; R3 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, nitro, NReRf o CHO; R4 y R5 son independientemente en cada aparicion hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; R6 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2-alquilo, alquiloxialquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2HCH2OH CH2NHC(O)ReRf, NHCORg, NHCONReRf, NHSOpRg, -SO2NReRf, NReSO2NReRf o NReSOpRg; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2-alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NReRf, NHCORg, NHCONReRf y NHSO2Rg; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, NReRf, arilo, hidroxilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo y ariloxialquilo; Re y Rf se seleccionan independientemente en cada aparicion entre hidrogeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con la condicion de que Re y Rf no sean ambos alcoxilo o amino; o Re y Rf en cada aparicion se pueden tomar junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos que pueden ser N, O o S; Rg y Ri se seleccionan independientemente en cada aparicion entre hidrogeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; p es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; y s es 0, 1 o 2

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos no esteroideos que son moduladores particularmente eficaces del receptor de glucocorticoides, de AP–1 y/o de la actividad de NFĸB, y que son por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades inflamatorias o inmunes asociadas, y a tales compuestos para su uso en el tratamiento de estas y otras enfermedades relacionadas.

Antecedentes de la invención

Los factores de transcripción NFĸB y AP–1 están implicados en la regulación de la expresión de un número de genes que participan en la mediación de respuestas inflamatorias e inmunes. NFĸB regula la transcripción de genes que incluyen TNF–α, IL–1, IL–2, IL–6, moléculas de adhesión (tales como la E–selectina) y quimiocinas (tales como Rantes) entre otros. AP–1 regula la producción de las citocinas TNF–a, IL–1, IL–2, así como, las metaloproteasas matriciales. Se ha observado que las terapias farmacológicas dirigidas al gen TNF–αa, cuya expresión está regulada tanto por NFĸB como por AP–1, son muy eficaces en varias enfermedades humanas inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Por consiguiente, NFĸB y AP–1 desempeñan papeles clave en el inicio y la perpetuación de los trastornos inflamatorios e inmunológicos. Véase Baldwin, AS, Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001); Firestein, G.S. y Manning, A.M., “Arthritis and Rheumatism”, 42, 609 (1999); y Peltz, G., Curr. Opin, en Biotech. 8, 467 (1997).

Existen muchas moléculas de señalización (cinasas y fosfatasas) secuencia arriba de AP–1 y NFĸB que son posibles dianas terapéuticas para fármacos. La cinasa JNK desempeña un papel crucial en la regulación de la fosforilación y la posterior activación de c–jun, una de las subunidades que constituyen el complejo AP–1 (fos/c–jun). Se ha demostrado que los compuestos que inhiben a JNK son eficaces en modelos animales de la enfermedad inflamatoria. Véase Manning AM y Davis RJ, Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003). La cinasa fundamental para la activación de NFĸB es la cinasa IĸB (IKK). Esta cinasa desempeña un papel clave en la fosforilación de IĸB. Una vez fosforilada IĸB, sufre una degradación que conduce a la liberación de NF–ĸB que puede translocarse en el núcleo y activar la transcripción de los genes anteriormente descritos. Se ha observado que un inhibidor de IKK, el BMS–345541, es eficaz en modelos animales de la enfermedad inflamatoria. Véase Burke JR., Curr Opin Drug Discov Devel., Sep;6(5), 720–8, (2003).

Además de inhibir las cascadas de señalización implicadas en la activación de NFĸB y AP–1, se ha observado que el receptor de glucocorticoides inhibe la actividad de NFĸB y AP–1 mediante interacciones físicas. El receptor de glucocorticoides (GR) es un miembro de la familia de los factores de transcripción receptores de hormonas nucleares y un miembro de la familia de los factores de transcripción de hormonas esteroideas. El marcaje por afinidad de la proteína receptora de glucocorticoides permitió la producción de anticuerpos contra el receptor, lo que facilitó la clonación de receptores de glucocorticoides. Para consultar los resultados en seres humanos, véase Weinberger, et al., Science 228, 640–742, (1985); Weinberger, et al., Nature, 318, 670–672 (1986), y para los resultados en ratas, véase Miesfeld, R., Nature, 312, 779–781, (1985).

Los glucocorticoides que interactúan con el GR se han usado durante más de 50 años para tratar las enfermedades inflamatorias. Se ha observado claramente que los glucocorticoides ejercen su actividad antiinflamatoria mediante la inhibición por parte del GR de los factores de transcripción NFĸB y AP–1. Esta inhibición se denomina transrepresión. Se ha observado que el mecanismo principal para la inhibición de estos factores de transcripción por parte del GR se produce mediante la interacción física directa. Esta interacción altera el complejo de factores de transcripción e inhibe la capacidad de NFĸB y AP–1 para estimular la transcripción. Véase Jonat, C., et al., Cell, 62, 1189 (1990); Yang–Yen, H.F., et al,. Cell, 62, 1205 (1990); Diamond, M.I. et al., Science 249, 1266 (1990); y Caldenhoven, E. et al., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995). También se han propuesto otros mecanismos tales como el secuestro de coactivadores por parte del GR. Véase Kamer Y, et al., Cell, 85, 403 (1996); y Chakravarti, D. et al., Nature, 383, 99 (1996).

Además de provocar la transrepresión, la interacción de un glucocorticoide con el GR puede hacer que el GR produzca la transcripción de ciertos genes. Esta inducción de la transcripción se denomina transactivación. La transactivación requiere la dimerización del GR y la unión con un elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE).

Estudios recientes en los que se ha usado un ratón transgénico con dimerización defectuosa del GR incapaz de unir el ADN han demostrado que las actividades de transactivación (unión del ADN) del GR se podrían separar del efecto transrepresivo (unión a no ADN) del GR. Estos estudios también indican que muchos de los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides se deben a la capacidad del GR para inducir la transcripción de diversos genes implicados en el metabolismo, mientras que la transrepresión, que no requiere la unión del ADN conduce a la supresión de la inflamación. Véase Tuckermann, J. et al., Cell, 93, 531 (1998) y Reichardt, HM, EMBO J., 20, 7168 (2001).

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La solicitud PCT WO 2004/009017, publicada el 29 de enero de 2004, asignada al solicitante e incorporada en su totalidad en la presente memoria, describe biciclo–octanos sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades inflamatorias o inmunes asociadas.

Los compuestos que modulan la actividad de AP–1 y/o NFĸB serían útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunes, tales como la osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de transplantes y enfermedad del injerto contra el huésped.

Además, con respeto a la ruta de los receptores de glucocorticoides, se sabe que los glucocorticoides son potentes agentes antiinflamatorios, sin embargo, su uso sistémico está limitado por los efectos secundarios. Los compuestos que conservan la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides a la vez que minimizan los efectos secundarios tales como la diabetes, la osteoporosis y el glaucoma, serían muy beneficiosos para un gran número de pacientes con enfermedades inflamatorias.

Además de lo relativo a los GR, la técnica tiene necesidad de compuestos que antagonicen la transactivación. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas vinculadas a mayores niveles de glucocorticoides, tales como la diabetes, la osteoporosis y el glaucoma.

Además de lo relativo a los GR, la técnica tiene necesidad de compuestos que provoquen la transactivación. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas vinculadas a una deficiencia de glucocorticoide. Tales enfermedades incluyen la enfermedad de Addison.

Además, existe la necesidad de nuevos compuestos con una mejor actividad en comparación con los moduladores conocidos del GR, AP–1 y/o la actividad de NFĸB. También es deseable y preferible encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más categorías, que pueden ser, pero sin limitarse a, las siguientes:

(a) propiedades farmacéuticas; (b) requisitos de dosificación; (c) factores que disminuyen la características de máximo a mínimo de la concentración en sangre; (d) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor;

(e) factores que disminuyen la labilidad para las interacciones clínicas fármaco–fármaco; (f) factores que disminuyen el potencial de los efectos secundarios adversos; (g) factores que mejoran los costes o la viabilidad de fabricación y (h) factores que conducen a características físicas deseables, tales como un equilibrio deseable de las propiedades hidrófilas y lipófilas.

Descripción de la invención

Según la presente invención, se... [Seguir leyendo]

**(Ver fórmula)**

o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

X se selecciona entre H, NH, O y S;

Y es N, NH o CR6;

R es hidrógeno, ciano, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, ariloxialquilo o hidroxiarilo;

Z es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R1 es hidrógeno o alquilo(C1–C4);

R2 es hidrógeno, halógeno o hidroxilo;

R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, nitro, NReRf o CHO;

R4 y R5 son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo;

R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2–alquilo, alquiloxialquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2HCH2OH CH2NHC(O)ReRf, NHCORg, NHCONReRf, NHSOpRg, –SO2NReRf, NReSO2NReRf o NReSOpRg;

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2–alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NReRf, NHCORg, NHCONReRf y NHSO2Rg;

Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, NReRf, arilo, hidroxilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo y ariloxialquilo;

Re y Rf se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con la condición de que Re y Rf no sean ambos alcoxilo o amino;

o Re y Rf en cada aparición se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo

o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que pueden ser N, O o S;

Rg y Ri se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;

p es 0, 1 ó 2;

r es 0, 1 ó 2; y

s es 0, 1 ó 2.

2.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o

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una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

Z es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada anillo está sustituido por 0–4 R7 y 0–1 R8;

R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo(C1–C4), trifluorometilo, alcoxilo(C1–C4), –C(O)NReRf, nitro o ciano;

R7 y R8 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, nitro, oxo, –O(CH2)vRh, NReRf, CHO, CO2alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NHC(O)ReRf, NRgCORi, NRgCONReRf, NRgSOpRi, –SO2NReRf, NRgSO2NReRf o NRgSOpRi;

o R7 y R8 ubicados en átomos adyacente se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido;

Rh se selecciona entre aminocarbonilo, O(CH2)zO(CH2)yRi, alquilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo; y

v, y y z se seleccionan independientemente en cada aparición entre 0, 1 y 2.

3.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R es H o alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo(C1–C4), OH, CN, NO2, NH2, CO2alquilo, CONReRf y

CH2NReRf; y

Rc y Rd se seleccionan independientemente entre H, halógeno, OH, CN, NO2, NH2, CHO, CO2–alquilo CONReRf y CH2NReRf. 4.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: R es H o alquilo(C1–C4); y Rc y Rd son ambos H. 5.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: Ra se selecciona entre H y NO2; y Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br, NH2, CN y NO2. 6.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que X es NH o S. 7.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z es un anillo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando cada anillo sustituido por 0–4 R7 y 0–1 R8. 8.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 7, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: Z es un anillo fenilo, naftilo, pirimidilo, piridinilo, piridazinilo, piperazinilo, tiofenilo, tiazolilo, isoxazolilo o imidazolilo;

R6 es hidrógeno; R7 y R8 son independientemente en cada aparición:

(a) hidrógeno, bromo, cloro, flúor, alquilo(C1–C4), arilalquilo, OR11 , oxo, NO2, ciano, NH2, –NH(alquilo(C1–C4), – N(alquilo(C1–C4))2, SO2(alquilo(C1–C4), –NHC(O)(alquilo(C1–C4)), –C(O)N(alquilo(C1–C4))2, -C(O)NH(alquilo(C1–C4)), – C(O)NH2, CO2H, –CO2(alquilo(C1–C4)) o arilalquilo; o

(b) un anillo fenilo, naftilo, pirazolilo, pirimidinilo, piridinilo, isoxazolilo, indolilo o morfolinilo; cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido por 1–3 R13; o

(c) R7 y R8 ubicados en átomos adyacentes se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo dioxol o fenilo, en el que cada anillo está además opcionalmente sustituido;

R11

en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1–C4), (CH2)vC(O)NH2, (CH2)vheteroarilo, (CH2)vO (CH2)yO(CH2)zOR12, (CH2)vN(alquilo(C1–C4))2, (CH2)vheterocicloalquilo y (CH2)vfenil; R12 es hidrógeno o alquilo(C1–C4); y

R13 es halógeno, oxo, NH2, hidroxilo, alquilo(C1–C4), alcoxilo(C1–C4), –(CH2)arilo o heterocicloalquilo. 9.– El compuesto según lo definido en la reivindicación 8, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

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10.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxilo. 11.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 6 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R es alquilo(C1–C4); R8 es alcoxilo(C1–C4), halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina, en los que los grupos alcoxilo(C1–C4), halógeno,

pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina están sustituidos por hidrógeno, morfolinilo, alcoxilo(C1–C4) o alquilo(C1–C4); y Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br y CN. 12.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 6 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

incluyendo todos sus estereoisómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R es alquilo(C1–C4); y Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br, NO2 y CN. 13.– Un compuesto seleccionado entre:

(i)

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o

(ii) uno de sus estereoisómeros, tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de (i).

14. Compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en terapia.

15.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un

15 trastorno que está asociado con el producto de expresión de un gen cuya transcripción es estimulada o inhibida por receptores de glucocorticoide, o en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la transcripción inducida por AP–1 y/o NF–ĸB, o con el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la expresión de genes dependientes de AP–1 y/o NF–ĸB, en el que la enfermedad o el trastorno está asociado con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP–1– y/o NF–ĸB.

20 16.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 15, en el que la enfermedad o el trastorno es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada entre rechazo de transplantes de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos cutáneos, homoinjertos cutáneos, xenoinjertos de válvula cardiaca, enfermedad del suero y enfermedad del injerto contra el huésped, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de

25 Crohn, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis; eczema, seborrea, inflamación pulmonar, uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet o Sjorgen, anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison, insuficiencia suprarrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune, glomerulonefritis, esclerodermia, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmune, hipopituatarismo autoinmune,

30 síndrome de Guillain–Barre y alveolitis; hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, urticaria, alergias cutáneas, alergias respiratorias, fiebre del heno, rinitis alérgica y enteropatía sensible al gluten, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de estrés respiratorio agudo, síndrome de Sezary, restenosis, estenosis y aterosclerosis, hiperplasia suprarrenal congénita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con el cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda o subaguda, tenosinovitis

35 inespecífica aguda, artritis gotosa aguda, osteoartritis post–traumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis, carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis herpetiforme vesicular, eritema multiforme severo, dermatitis exfoliativa, psoriasis, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis e iridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia por tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada,

40 púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmune), leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda infantil, colitis ulcerosa, enteritis regional, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, vasculitis autoinmune, esclerosis múltiple, miastenia grave, sepsis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

17.– El compuesto según lo definido en la reivindicación 16, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona entre

45 rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis o enfermedad pulmonar crónica.

18.– Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

19.– Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en cualquiera de las

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reivindicaciones 1 a 13 y un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico, un agente contra la hiperproliferación vascular, un agente antidepresivo, un agente reductor de lípidos, un agente modulador de lípidos, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la agregación plaquetaria y/o un agente antiosteoporosis, en la que el agente atidiabético es 1, 2, 3 o más entre una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR γ, un agonista dual de PPAR α/γ, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador de insulina, un péptido–1 de tipo glucagón (GLP–1), insulina y/o unameglitinida; en la que el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la reabsorción de la serotonina (y la dopamina), un agonista del receptor tiroideo, un inhibidor de aP2 y/o un agente anoréctico; en la que el agente reductor de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un supraregulador de la actividad del receptor del LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhibidor de ACAT; en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de NEP/ACE, un bloqueador del canal del calcio y/o un bloqueador β– adrenérgico.

20.– La combinación según lo definido en la reivindicación 19, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más entre metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, G1–262570, isaglitazona, JTT–501, NN–2344, L895645, YM–440, R–119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR–HO39242, GW–409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP–DPP–728A; en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL–962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axocina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y/o mazindol; en la que el agente reductor de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS–962, MD–700, colestagel, niacina y/o LY295427; en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de NEP/ACE que es omapatrilat, ácido [S[(R*,R*)]–hexahidro–6–[(2–mercapto–1–oxo– 3–fenilpropil)amino]– 2,2–dimetil–7–oxo–1H–azepin–1–acético (gemopatrilat) o CGS 30440;

un antagonista del receptor de la angiotensina II que es irbesartán, losartán o valsartán;

besilato de amlodipina, HCl de prazosín, verapamil, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol o HCl de clonidin, en la que el inhibidor de la agregación plaquetaria es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetrobán;

el inmunosupresor es una ciclosporina, micofenolato, interferón–beta, desoxiespergolina, FK–506 o Ant.–IL–2;

el agente anticancerígeno es azatiprina, 5–fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatina, metotrexato, tiotepa o carboplatina;

el agente antiviral es abacavir, aciclovir, ganciclovir, zidanocina o vidarabina; y

el fármaco antiinflamatorio es ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, naproxeno, ketoprofeno, diclofenac de sodio, indometacina, piroxicam, prednisona, dexametasona, hidrocortisona o diacetato de triamcinolona.