Un compuesto de Fórmula (I): **Fórmula** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

5 el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona entre: sustituido con 0-3 R7; 10 W es -NHCOCH=CH-, -NHCO-, -NHCO2-, -NHCO2CH2-, -NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, NHCOCH2CH2-, -NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHSO2CH2-, y el anillo B es NHSO2CH=CH-, -NHCONHNHCO-, -CH2CONH-, R1 es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, OCF2CF3, SiMe3, (CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)rC( O)NR12R13, -OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb o ( CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-5 Rb; como alternativa, dos R1 son dos átomos de carbono adyacentes combinados con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p y 0-2 grupos carbonilo, estando dicho carbociclo o heterociclo sustituido con 0-4 Rb; R6 es 2-f-Bu-Ph; R7 es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, C( O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 02 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)rfenilo C3-7 sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7b, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, dos R7 en dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N, NR7b y S(O)p; R7b es H, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo; R11 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, ( CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)nfenilo, C( O)O(alquilo C1-8), -C(O) O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(CH2)nfenilo, -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), C( O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)nfenilo, -(CRfRf)rcicloalquilo C3-7, -(CRfRf)rfenilo o ( CRfRf)rheterociclo de 5 o 6 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo sustituidos con 0-2 Rb y estando dichos heteroarilo y heterociclo sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4, heteroátomos seleccionados entre N, NRfO y S(O)p; R12 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, ( CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-4), -(CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NH(arilo C6-10), ( CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), S( O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)n-(arilo C6-10) o -(CH2)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; estando dichos alquilo y arilo sustituidos con 0-2 Rg; y estando dicho heteroarilo sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R13 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)r-fenilo; Ra es, independientemente cada vez que esta presente, F, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, -NR12R13, -C(O)Rc, C( O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)rC(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, S( O)2Rd, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente cada vez que esta presente, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente cada vez que esta presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Re; Re es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)rNR12R13 , -C(O)Rf, -(CH2)rC(O)ORf-NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, NR14SO2- alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, C1-8 alquilo sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)rcicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, C( O)ORf, -NRfC (O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-alquilo C1-4, -NRfSO2CF3, -NRfSO2fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; n, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; con la condición de que cuando W es -NHCOCH2NH-, B es entonces el anillo A es distinto de 4-Cl-pirid-3-ilo

Campo de la Invención

La presente invención proporciona nuevos miméticos de urea y análogos de los mismos, que son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano. La invención también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso para la preparación de medicamentos que son adecuados en procedimientos para tratar enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor P2Y1.

Antecedentes de la invención

Los purinorreceptores se unen y se activan por una diversidad de purinas ribosiladas (nucleótidos) y no ribosiladas (nucleósidos). Esta distinción se ha usado para clasificar estos receptores den dos grupos amplios: los receptores P1 (A1, A2a, A2b y A3), que se unen y se activan por el nucleósido adenosina y los receptores P2 que comprenden una segunda clase más diversa de receptores que se activan por una amplia diversidad de nucleótidos incluyendo ATP, ADP, UTP y UDP. Los receptores P2 puede subdividirse adicionalmente en dos tipos distintos de receptores; los receptores P2X ionotrópicos que median el flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta a ATP y la familia de receptores P2Y metabotrópicos que son receptores acoplados a proteína G. En seres humanos, generalmente se considera que la familia de receptores de P2Y consiste en siete miembros lejanamente relacionados; P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12 y P2Y13 (Boeynaems, J. M. y col. Drug Development Research 2001, 52, 187-9). Además, se ha considerado un octavo receptor P2Y14 por algunos como un miembro de esta clase aunque no responde a nucleótidos ribosilados y se activa por UDP-glucosa (Abbracchio, M. P. y col. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5).

Varios estudios han sugerido que los moduladores de miembros específicos de la familia de receptores P2Y podrían tener potencial terapéutico para el tratamiento de una diversidad de trastornos (para una revisión, véase Burnstock,

G. y Williams, M. J. Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9), incluyendo diabetes, cáncer, fibrosis quística y el tratamiento de lesión de reperfusión por isquemia (Abbracchio M. P., BurnstockG. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 4454.75). Los receptores P2Y1, casi ubicuos entre órganos humanos (Janssens R; Communi D.; Pirotton S. y col. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593) se han identificado en microglía (Norenberg W. y col.; Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942-950) y en astrocitos (Salter M. W. y Hicks J. L. J. Neurosc. 1995, 15, 2961-2971). El ATP extracelular activa la microglía y/o astrocitos mediante receptores P2Y y conduce directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. Se cree que la microglía y los astrocitos desempeñan un papel en la progresión de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos inflamatorios del SNC tales como apoplejía y esclerosis múltiple.

Dos miembros de la familia P2Y, P2Y1 y P2Y12, son de interés particular puesto que se ha mostrado ahora que ambos actúan como receptores importantes para ADP en plaquetas (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070). ADP es un activador clave de plaquetas y se sabe que la activación de plaquetas desempeña un papel fundamental en la formación de trombos en condiciones de ata tensión de cizallamiento tales como las halladas en la circulación arterial. Además, datos más recientes han sugerido que la activación de plaquetas puede también desempeñar un papel en la mediación de la formación de trombos en tensión de cizallamiento menor tal como la hallada en al circulación venosa. ADP activa las plaquetas interactuando simultáneamente con P2Y1 y P2Y12 para producir dos señales intracelulares separadas que actúan de forma sinérgica para producir activación de plaquetas completa (Jin, J. y col. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2030-4). La primera señal surge de la activación dirigida por ADP del receptor P2Y1 y puede rastrearse más fácilmente midiendo el aumento transitorio de Ca+2 libre intracelular. Esta señal parece mediar la reacción inicial de cambio de forma e iniciar el proceso de activación de plaquetas. La segunda señal parece derivar de la activación por ADP del receptor P2Y12 y sirve para consolidar el proceso y producir un agregado de plaquetas irreversible. Usando tres inhibidores estructuralmente relacionados pero distintos de P2Y1 (A3P5P, A3P5PS y A2P5P), Daniel, J. L. y col. (J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9), Savi, P. y col. (FEBS Letters 1998, 422, 291-5), y Hechler, B. y col. (Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66) fueron los primeros en publicar la observación de que la inhibición de P2Y1 solamente podría bloquear la agregación dirigida por ADP independientemente del receptor P2Y12. Aunque la inhibición de la reactividad de plaquetas con frecuencia se cree que es una prueba firme de una actividad antitrombótica, estos antagonistas carecen de las propiedades farmacológicas necesarias para estudio in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad de P2Y1 podría conducir a un efecto antitrombótico in vivo se presentó por Leon, C. y col. Circulation 2001, 103, 71823, en un modelo de tromboembolia inducida por tromboplastina usando un ratón knock-out de P2Y1 y el antagonista de P2Y1 MRS-2179 (Baurand, A. y Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Estos resultados se extendieron posteriormente para incluir la inhibición de la trombosis arterial y venosa en la rata (Lenain, N. y col. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y la confirmación del fenotipo del ratón knock-out de P2Y1 en un segundo laboratorio usando un animal derivado de forma independiente (Fabre, J-E. y col. Nature Medicine 1999, 5, 11991202). Estos estudios remarcan la necesidad de antagonistas de P2Y1 más potentes y selectivos y recientemente, usando el antagonista de P2Y1 MRS-2500, Hechler, B, y col. J. Pharmacol Exp. Ther. 2006, 316, 556-563, tuvieron éxito en demostrar una actividad antitrombótica fuerte para un antagonista de P2Y1 selectivo en el ratón. Tomados juntos, estos datos sugieren que el descubrimiento de nuevos antagonistas de P2Y1 con características farmacéuticas mejoradas podrían tener utilidad significativa en el tratamiento de una diversidad de trastornos trombóticos o tromboembólicos (véase Gachet, C y col. Blood Cell. Molecule and Disease 2006, 36, 223-227 para una revisión reciente). El documento WO 98/018430 informa sobre antagonistas de P2Y1 selectivos derivados de ATP y UTP; y se describen compuestos que se ha indicado que son inhibidores del receptor de ADP de plaquetas eficaces en el documento US 2002/007486.

**(Ver fórmula)**

5 Sumario de la invención

En consecuencia, la presente invención proporciona nuevos miméticos de urea y análogos, que son útiles como inhibidores selectivos del receptor P2Y1 incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

La presente invención también proporciona compuestos para su uso en la modulación de la reactividad de plaquetas que comprende administrar a un huésped que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia, en particular para su uso en el tratamiento de trastornos trombóticos o tromboembólicos que comprenden administrar a un huésped que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trombótico o tromboembólico.

Estas y otras características de la invención se expondrán en la forma expandida a medida que continúa la 25 divulgación.

Descripción detallada de la invención

En una primera realización, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

5 el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona entre:

sustituido con 0-3 R7; W es -NHCOCH=CH-, -NHCO-, -NHCO2-, -NHCO2CH2-, -NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, NHCOCH2CH2-, -NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHSO2CH2-,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R1 es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, OCF2CF3, SiMe3, (CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-5 Rb; como alternativa, dos R1 son dos átomos de carbono adyacentes combinados con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p y 0-2 grupos carbonilo, estando dicho carbociclo o heterociclo sustituido con 0-4 Rb; R6 es 2-f-Bu-Ph; R7 es, independientemente cada vez que esta presente, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 02 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)rfenilo C3-7 sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7b, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, dos R7 en dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N, NR7b y S(O)p; R7b es H, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo;

**(Ver fórmula)**

R11

es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)nfenilo, C(O)O(alquilo C1-8), -C(O) O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(CH2)nfenilo, -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)nfenilo, -(CRfRf)rcicloalquilo C3-7, -(CRfRf)rfenilo o (CRfRf)rheterociclo de 5 o 6 miembros; estando dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo sustituidos con 0-2 Rb y estando dichos heteroarilo y heterociclo sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4, heteroátomos seleccionados entre N, NRfO y S(O)p;

R12

es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-4), -(CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NH(arilo C6-10), (CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)n-(arilo C6-10) o -(CH2)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; estando dichos alquilo y arilo sustituidos con 0-2 Rg; y estando dicho heteroarilo sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R13 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que esta presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)r-fenilo; Ra es, independientemente cada vez que esta presente, F, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, -NR12R13, -C(O)Rc, C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)rC(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, S(O)2Rd, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente cada vez que esta presente, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente cada vez que esta presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Re; Re es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r

NR12R13

, -C(O)Rf, -(CH2)rC(O)ORf-NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, NR14SO2-alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, C1-8 alquilo sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)rcicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-3 Rg;

**(Ver fórmula)**

Rf es, independientemente cada vez que esta presente, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que esta presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, C(O)ORf, -NRfC (O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-alquilo C1-4, -NRfSO2CF3, -NRfSO2fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; n, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que esta presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; con la condición de que cuando W es -NHCOCH2NH-, B es

**(Ver fórmula)**

entonces el anillo A es distinto de 4-Cl-pirid-3-ilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

W es -NHCO-, -NHCO2-, -NHCO2CH2-, -NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, NHCOCH2CH2-, NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHCONHNHCO-, -CH2CONH-,

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

**(Ver fórmula)**

R1 es, independientemente cada vez que esta presente, Me, Pr, i-Pr, Bu, t-Bu, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CH2)r-ORc, -(CH2)r-NR12R13, -(CH2)r-CO2Rc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S (O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes combinados con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, O y S(O)p.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

R1 es, independientemente cada vez que esta presente, Me, Pr, i-Pr, Bu, t-Bu, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, N(Me)2, -CH2N (Me)2, -CH2N(Et)2, NO2, -OCOMe, Ph, OPh, -CH2OBn, 4-F-Ph, 2-OMe-Ph o 2-Me-tiazol-4-ilo; como alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes combinados con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, O y S(O)p.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:

el anillo A es Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 3-Pr-Ph, 4-Pr-Ph, 4-Bu-Ph, 4-f-Bu-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-Cl-Ph, 3-Br-Ph, 4-Br-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-N(Me)2-Ph, 2-CH2N (Me)2-Ph, 4-CH2N(Et)2-Ph, 3-NO2-Ph, 2-OCOMe-Ph, 3-Ph-Ph, 4-Ph-Ph, 3-OPh-Ph, 4-CH2OBn-Ph, 3-(2-OMe-Ph)-OPh, 4-(4-F-Ph)-Ph, 2,4-diCl-Ph, 3,4-diCl-Ph, 3,5-diCl-Ph, 3,5-di(OMe)-Ph, 3,5-di(CF3)-Ph, 1-naftilo, 2naftilo,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

el anillo A es Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 3-Pr-Ph, 4-Pr-Ph, 4-Bu-Ph, 4-f-Bu-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-Cl-Ph, 3-Br-Ph, 4-Br-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-N(Me)2-Ph, 2-CH2N (Me)2-Ph, 4-CH2N(Et)2-Ph, 3-NO2-Ph, 2-OCOMe-Ph, 3-Ph-Ph, 4-Ph-Ph, 3-OPh-Ph, 4-CH2OBn-Ph, 3-(2-OMe-Ph)-OPh, 4-(4-F-Ph)-Ph, 2,4-diCl-Ph, 3,4-diCl-Ph, 3,5-diCl-Ph, 3,5-di(OMe)-Ph, 3,5-di(CF3)-Ph, 1-naftilo, 2naftilo,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y W es -NHCO-, -NHCO2-, -NHCO2CH2-, -NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, NHCOCH2CH2-, NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHCONHNHCO-, -CH2CONH-,

o

**(Ver fórmula)**

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

en al que : W es

**(Ver fórmula)**

(continuación)

W es

y el anillo A es 4-Br-Ph

W es

y el anillo A es 4-Ph-Ph

**(Ver fórmula)**

W es

y el anillo A es 2-CH2N(Me)2-Ph

W es

y el anillo A es 4-N(Me)2-Ph

W es

y el anillo A es 3-CF3-Ph

W es

y el anillo A es 3-OCF3-Ph

W es

y el anillo A es 3-Me-Ph

W es

y el anillo A es 4-CH2N(Et)2-Ph

y el anillo A es 2-Cl-Ph

W es

W es

y el anillo A es 3-Cl-Ph

W es

y el anillo A es 3-Br-Ph

W es

y el anillo A es 2-OMe-Ph

(continuación)

W es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

W es -NHCO-y el anillo A es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

W es

**(Ver fórmula)**

(continuación) W es -NHSO2CH2-y el anillo A es Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 4-f-Bu-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 1-naftilo, W es -NHSO2-y el anillo A es 4-Pr-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 4-CF3-Ph, W es -NHSO2CH2-y el anillo A es 3-CF3-Ph, W es -NHSO2CH2-y el anillo A es 3,4-diCl-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 2-naftilo, W es

**(Ver fórmula)**

W es -NHSO2-y el anillo A es 4-OCF3-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 3,5-diCl-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 3-Br-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 2,4-diCl-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 3,5-di(CF3)-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es 3-(2-OMe-Ph)-OPh, W es -NHSO2-y el anillo A es 3-Ph-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es

**(Ver fórmula)**

W es -NHSO2-y el anillo A es 4-(4-F-Ph)-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es

**(Ver fórmula)**

W es -NHSO2-y el anillo A es

W es -NHSO2CH2-y el anillo A es 3,5-diCl-Ph, W es -NHSO2-y el anillo A es

**(Ver fórmula)**

W es -NHSO2-y el anillo A es

(continuación) W es -NHSO2-y el anillo A es

W es -NHSO2-y el anillo A es

W es -NHSO2-y el anillo A es

W es -NHSO2-y el anillo A es

**(Ver fórmula)**

W es -NHCH2CH2CH2-y el anillo A es Ph, W es -NHCH2-y el anillo A es Ph, W es -NHCO2-y el anillo A es 4-Me-Ph, W es -NHCO2CH2-y el anillo A es 3,5-diCl-Ph, W es -NHCONHNHCO- y el anillo A es Ph, W es -NHCON(Me)-y el anillo A es 4-Me-Ph, W es -NHCOCH2NH- y el anillo A es 4-Me-Ph, W es -NHCOCH(Me)- y el anillo A es 4-Cl-Ph, W es -NHCOCH2CH2-y el anillo A es Ph,

y el anillo A es Ph,

W es -NHCOCH2-y el anillo A es Ph, W es -NHCO-y el anillo A es

**(Ver fórmula)**

W es -NHCOCH2CONH-y el anillo A es 4-OCF3-Ph, W es -NHCO2CH2-y el anillo A es Ph, W es -NHCO-y el anillo A es

**(Ver fórmula)**

W es -NHCO-y el anillo A es

(continuación)

W es -CH2CONH-y el anillo A es 4-OCF3-Ph o

W es -CH2CONH-y el anillo A es 4-f-Bu-Ph;

o una forma de estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en terapia.

5 10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que

10 consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte repentina isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial

15 oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del

20 grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.

15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte repentina isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial

25 oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.