MÉTODOS Y COMPOSICIONES DE ÁCIDOS NUCLEICOS INMUNOMODULADORES PARA PREVENIR Y TRATAR ENFERMEDADES.
Un método para elaborar un vector plasmídico, método que consiste en modificar un vector que contiene un motivo CpG de la fórmula 5'-purina-pirimidina-C-G-pirimidina-pirimidina-3' para sustituir una citosina por una no citosina dentro del dinucleótido CpG,
en el que el vector además está compuesto por un polinucleótido que codifica una proteína mielina o una proteína insulina
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/037157.
Solicitante: BAYHILL THERAPEUTICS, INC.
THE BOARD OF TRUSTEES OF THE LELAND STANFORD JUNIOR UNIVERSITY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3430 W. BAYSHORE ROAD, SUITE 201 PALO ALTO, CA 94303 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: STEINMAN, LAWRENCE, GARREN,HIDEKI, HO,PEGGY P.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 21 de Noviembre de 2003.
Fecha Concesión Europea: 11 de Agosto de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/70 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
- A61K31/715 A61K 31/00 […] › Polisacáridos, es decir que tienen más de cinco radicales sacáridos unidos los unos a los otros por enlaces glicosídicos; Sus derivados, p. ej. eteres, esteres.
Clasificación PCT:
- A01N43/04 A […] › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › con un heteroátomo.
- A61K31/70 A61K 31/00 […] › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
- A61K31/715 A61K 31/00 […] › Polisacáridos, es decir que tienen más de cinco radicales sacáridos unidos los unos a los otros por enlaces glicosídicos; Sus derivados, p. ej. eteres, esteres.
- A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
- C07H21/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 21/00 Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos. › con ribosilo como radical sacárido.
- C07H21/04 C07H 21/00 […] › con desoxirribosilo como radical sacárido.
Clasificación antigua:
- A01N43/04 A01N 43/00 […] › con un heteroátomo.
- A61K31/70 A61K 31/00 […] › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
- A61K31/715 A61K 31/00 […] › Polisacáridos, es decir que tienen más de cinco radicales sacáridos unidos los unos a los otros por enlaces glicosídicos; Sus derivados, p. ej. eteres, esteres.
- A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
- C07H21/02 C07H 21/00 […] › con ribosilo como radical sacárido.
- C07H21/04 C07H 21/00 […] › con desoxirribosilo como radical sacárido.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Métodos y composiciones de ácidos nucleicos inmunomoduladores para prevenir y tratar enfermedades.
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio bajo el Título 35 del Código de Estados Unidos, Capítulo 119(e), de la Solicitud Provisional de Patente estadounidense nº 60/428.643, presentada el 21 de noviembre de 2002.
Antecedentes de la invención
Esta invención hace referencia a composiciones para tratar o prevenir enfermedades que comprenden secuencias de modulación inmunitaria. La solicitud hace referencia de forma adicional a los medios y métodos para la identificación de las secuencias de modulación inmunitaria para prevenir o tratar enfermedades, más específicamente el tratamiento y prevención de enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias. La solicitud también hace referencia al tratamiento o prevención de enfermedades que comprende la administración únicamente de las secuencias de modulación inmunitaria. La solicitud también hace referencia al tratamiento o prevención de enfermedades que comprende la administración de las secuencias de modulación inmunitaria en combinación con un polinucleótido que codifica auto-proteína(s), auto-polipéptido(s) o auto-péptido(s). La solicitud hace referencia de forma adicional al tratamiento o prevención de enfermedades que comprende la administración de las secuencias de modulación inmunitaria en combinación con auto-moléculas, tales como auto-lípidos, auto-proteína(s), auto-péptido(s), auto-polipéptido(s), auto-glicolípido(s), auto-carbohidrato(s), auto-glicoproteína(s), y auto-proteína(s), péptido(s), polipéptido(s) o glicoproteína(s), modificado(s) de forma post-traslacional. La solicitud también hace referencia al tratamiento o prevención de enfermedades que comprende la administración de las secuencias de modulación inmunitaria en combinación con una o más terapéuticas adicionales de modulación inmunitaria.
La presente invención también hace referencia a composiciones para tratar enfermedades en un sujeto relacionadas con una o más auto-proteína(s), auto-polipéptido(s) o auto-péptido(s) que están presentes en el sujeto e implicados en un estado no fisiológico. La presente invención también hace referencia a composiciones para prevenir enfermedades en un sujeto relacionadas con una o más auto-proteína(s), auto-polipéptido(s) o auto-péptido(s) que están presentes en el sujeto e implicados en un estado no fisiológico. La solicitud también hace referencia a la administración de una terapia combinada que comprende una secuencia de modulación inmunitaria y un polinucleótido que codifica una(s) auto-proteína(s), uno(s) auto-polipéptido(s) o uno(s) auto-péptido(s) presentes en un estado no fisiológico y relacionados con una enfermedad. La solicitud también hace referencia a modular una respuesta inmunitaria para la(s) auto-molécula(s) presente(s) en un animal e implicada(s) en un estado no fisiológico y relacionada(s) con una enfermedad. La solicitud hace referencia más específicamente a los métodos y composiciones para tratar o prevenir enfermedades autoinmunes relacionadas con una o más auto-molécula(s) presente(s) en el animal en un estado no fisiológico tal como en la esclerosis múltiple (EM), la artritis reumatoide (AR), la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), la uveítis autoinmune (UA), la cirrosis biliar primaria (CBP), la miastenia gravis (MG), el síndrome de Sjögren, el pénfigo vulgar (PV), la esclerodermia, la anemia perniciosa, el lupus sistémico eritematoso (LSE) y la enfermedad de Graves.
La solicitud hace referencia aún más específicamente a otras enfermedades relacionadas con una o más auto-molécula(s) presente(s) en el animal en un estado no fisiológico tal como la osteoartritis, la lesión de médula espinal, la enfermedad ulcerosa péptica, la gota, las migrañas, la hiperlipidemia y la enfermedad arterial coronaria.
Las enfermedades autoinmunes
Una enfermedad autoinmune es cualquier enfermedad causada por una inmunidad adquirida que se dirige erróneamente contra las células y/o tejidos sanos del cuerpo. Las enfermedades autoinmunes afectan al 3% de la población de los EE.UU., y probablemente a un porcentaje similar de la población del mundo industrializado (Jacobson et al., Clin Immunol Immunolpathol, 84, 223-43, 1997).
Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por linfocitos T y B que se dirigen de forma anómala contra las auto-moléculas, incluyendo pero sin limitarse a auto-lípidos, auto-proteína(s), auto-péptido(s), auto-polipéptido(s), auto-glicolípido(s), auto-carbohidrato(s), auto-glicoproteína(s), y auto-proteína(s), péptido(s), polipéptido(s) o glicoproteína(s) modificado(s) de forma post-traslacional, y derivados de los mismos, causando de ese modo una lesión o mal funcionamiento de un órgano, tejido, o algún tipo de célula dentro del cuerpo (por ejemplo, el páncreas, el cerebro, el tiroides o el tracto gastrointestinal) para causar las manifestaciones clínicas de la enfermedad (Marrack et al., Nat Med, 7, 899-905, 2001). Entre las enfermedades autoinmunes se incluyen las enfermedades que afectan a tejidos específicos así como las enfermedades que pueden afectar a múltiples tejidos. Esto, en parte, para algunas enfermedades puede depender de si las respuestas autoinmunes se dirigen al antígeno de una auto-molécula con limitación a un tejido específico o al antígeno de una auto-molécula que está ampliamente distribuido por todo el cuerpo. El rasgo característico de la autoinmunidad sobre un tejido específico es el ataque selectivo contra un tejido en particular o un tipo de célula individual. Sin embargo, ciertas enfermedades autoinmunes que se dirigen contra antígenos de auto-moléculas ubicuos también pueden afectar a tejidos específicos. Por ejemplo, en la polimiositis, la respuesta autoinmune se dirige contra la proteína histidil-ARNt sintetasa ubicua, aunque las manifestaciones clínicas fundamentalmente implican la destrucción autoinmune del músculo.
El sistema inmunitario emplea un mecanismo enormemente complejo diseñado para generar respuestas para proteger a los mamíferos contra una diversidad de patógenos extraños y a la vez prevenir las respuestas contra los auto-antígenos. Además de decidir si responder (especificidad de los antígenos), el sistema inmunitario también debe elegir las funciones adecuadas de los efectores para enfrentarse a cada patógeno (especificidad de los efectores). Una célula crítica a la hora de mediar en y regular estas funciones de los efectores es la célula T CD4+. Además, es la elaboración de citoquinas específicas a partir de células T CD4+ lo que parece ser uno de los mecanismos más importantes a través de los que las células T median en sus funciones. Por consiguiente, el caracterizar los tipos de citoquinas fabricadas a partir de células T CD4+ así como la manera en la que se controla su secreción, es extremadamente importante para comprender cómo se regula la respuesta inmunitaria.
La caracterización de la producción de citoquinas a partir de clones de células T CD4+ de ratón de larga duración se publicó por primera vez hace más de 10 años (Mosmann et al., J. Immunol., 136: 2348-2357, 1986). En estos estudios, se mostró que las células T CD4+ producían dos patrones distintos de producción de citoquinas, que se designaron T colaborador 1 (Th1) y T colaborador 2 (Th2). Las células Th1 se descubrió que producían de forma selectiva interleuquina-2 (IL-2), interferón-gamma (IFN-gamma) y linfotoxina (LT), mientras que los clones Th2 producían de forma selectiva IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 (Cherwinski et al., J. Exp. Med., 169: 1229-1244, 1987). Algo más tarde, se aislaron citoquinas adicionales, IL-9 e IL-10, de los clones Th2 (Van Snick et al., J. Exp. Med., 169: 363-368, 1989) (Fiorentino et al., J. Exp. Med., 170: 2081-2095, 1989). Por último, se descubrió que citoquinas adicionales, tales como IL-3, el factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF), y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) eran secretados tanto por las células Th1 como por las Th2.
Las enfermedades autoinmunes abarcan un amplio espectro de enfermedades que pueden afectar a muchos órganos y tejidos diferentes del cuerpo tal y como viene explicado en la tabla de más adelante (Véase, por ejemplo, Paul, W.E. (1999) Fundamental Immunology, Cuarta Edición, Lippincott-Raven, Nueva...
Reivindicaciones:
1. Un método para elaborar un vector plasmídico, método que consiste en modificar un vector que contiene un motivo CpG de la fórmula 5'-purina-pirimidina-C-G-pirimidina-pirimidina-3' para sustituir una citosina por una no citosina dentro del dinucleótido CpG, en el que el vector además está compuesto por un polinucleótido que codifica una proteína mielina o una proteína insulina.
2. El método de la reivindicación 1, en el que la sustitución de una citosina por una no citosina es de citosina por guanina.
3. El método de la reivindicación 1, en el que se realizan una multitud de sustituciones de una citosina por una no citosina.
4. El método de la reivindicación 1, en el que el vector que se modifica es el vector pVAX1TM.
5. El método de la reivindicación 4, en el que el vector pVAXTM se modifica para comprender las siguientes sustituciones de una citosina por una no citosina:
C a G en los nucleótidos 784, 1161, 1218 y 1966;
C a A en los nucleótidos 1264, 1337, 1829, 1874, 1940 y 1997; y
C a T en los nucleótidos 1963 y 1987, y
C a G en los nucleótidos 1831, 1876, 1942 y 1999.
6. El método de cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el vector plasmídico es para utilizarlo en el tratamiento de la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y en el que el mencionado polinucleótido codifica una proteína insulina.
7. El método de la reivindicación 6, en el que la proteína insulina se selecciona de entre la insulina, la proinsulina o la preproinsulina.
8. El método de cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el vector plasmídico es para utilizarlo en el tratamiento de la esclerosis múltiple y en el que el mencionado polinucleótido codifica una proteína mielina.
9. El método de la reivindicación 8, en el que la proteína mielina es una proteína básica de mielina.
10. Un vector pVAX1TM modificado que está compuesto por los siguientes nucleótidos en la espina dorsal del vector:
G en los nucleótidos 784, 1161, 1218 y 1966;
A en los nucleótidos 1264, 1337, 1829, 1874, 1940 y 1997; y
T en los nucleótidos 1963 y 1987, y
G en los nucleótidos 1831, 1876, 1942 y 1999.
11. El vector de la reivindicación 10 que además está compuesto por un polinucleótido que codifica una proteína mielina o una proteína insulina.
12. El vector de la reivindicación 11, en el que la proteína mielina es una proteína básica de mielina (PBM).
13. El vector de la reivindicación 11, en el que la proteína insulina es la insulina, la proinsulina o la preproinsu-lina.
14. Una composición farmacéutica que está compuesta por el vector de cualesquiera de las reivindicaciones 10 a la 13 y un portador farmaceúticamente aceptable.
15. El uso de una composición que comprende:
16. Una composición que comprende:
17. El uso de la reivindicación 15 o la composición de la reivindicación 16 donde el vector plasmídico es un vector pVAX1TM modificado.
18. El uso o la composición de la reivindicación 17 donde el vector pVAX1TM modificado está compuesto por los siguientes nucleótidos en la espina dorsal del vector:
G en los nucleótidos 784, 1161, 1218 y 1966;
A en los nucleótidos 1264, 1337, 1829, 1874, 1940 y 1997; y
T en los nucleótidos 1963 y 1987, y
G en los nucleótidos 1831, 1876, 1942 y 1999.
19. El uso de la reivindicación 15 o la composición de la reivindicación 16 donde la enfermedad autoinmune es la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y la autoproteína es una proteína insulina.
20. El uso o la composición de la reivindicación 19 donde la proteína insulina se selecciona de entre la insulina, la proinsulina y la preproinsulina.
21. El uso de la reivindicación 15 o la composición de la reivindicación 16 donde la enfermedad autoinmune es la esclerosis múltiple y la autoproteína es una proteína mielina.
22. El uso o la composición de la reivindicación 21 donde la proteína mielina es una proteína básica de mielina.
23. El uso de la reivindicación 15 o la composición de la reivindicación 16 donde X e Y son ambos guanina.
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