MÉTODOS DE PRODUCCIÓN DE CRISTALES.

Métodos de producción de cristales Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos de producción de un compuesto de sulfóxido ópticamente activo que tiene actividad antiulcerosa, un cristal de un compuesto de sulfóxido ópticamente activo que tiene una estabilidad remarcablemente mejorada, y similares. Técnica anterior Como método de producción de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol [en ocasiones denominado en lo sucesivo (R)-lansoprazol] o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol [en ocasiones denominado en lo sucesivo (S)-lansoprazol] que tienen actividad antiulcerosa, por ejemplo, el documento JP-A-11-508590 (documento WO 97/02261) describe un método para purifica ópticamente un producto de compuesto ajustado de manera que contiene un enantiómero enriquecido y un método de cristalización para retirar el disolvente, que comprende tratar un compuesto que contiene bien enantiómero-(+) o bien enantiómero-(-) en mayor cantidad, concretamente, un compuesto enriquecido en un enantiómero, con un disolvente, que precipita de forma selectiva un compuesto racémico a partir del disolvente que utiliza la cristalinidad del racemato, filtrar el compuesto racémico precipitado y retirar el disolvente para dar lugar a un enantiómero sencillo del compuesto que tiene una mayor pureza óptica, que corresponde a lansoprazol y similares. El documento de JP-A-10-504290 (documento WO 96/02535) describe un método de producción de un compuesto de sulfóxido ópticamente activo, que comprende someter un compuesto tio a una reacción de oxidación y a cristalización (Ejemplo 11) de omeprazol, que comprende concentrar una solución de acetonitrilo y similares. Actualmente, lansoprazol se encuentra en el mercado en todo el mundo como producto farmacéutico que presenta una actividad antiulcerosa superior. El cristal de lansoprazol es un racemato y es superior en cuanto a conservación de la estabilidad. El cristal de (R)-lansoprazol y (S)-lansoprazol ópticamente activos obtenido de acuerdo con el método convencional anteriormente mencionado no necesariamente satisface la conservación de estabilidad, con la posibilidad innegable de menor pureza, mayores cantidades de materiales análogos, coloreado y similares durante la conservación. Por tanto, existe la necesidad de un método de producción del cristal de (R)-lansoprazol o (S)-lansoprazol que de manera suficiente sea superior en cuanto a conservación de la estabilidad. Divulgación de la técnica anterior Como resultado de varios estudios de los métodos de producción de cristales de (R)-lansoprazol y (S)-lansoprazol, los presentes inventores han descubierto de manera inesperada por primer vez que el tiempo de cristalización de (R)-lansoprazol y (S)-lansoprazol en condiciones específicas produce un cristal extremadamente estable y este método es suficientemente satisfactorio a escala industrial, y completa la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente: [1] un método para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1Hbencimidazol o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, que comprende cristalizar a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 35 ºC a partir de una disolución de acetato de alquilo C1-4 que contiene R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol a una concentración de aproximadamente 0,1 g/ml a aproximadamente 0,5 g/ml; [2] un método del anteriormente mencionado [1], en el que se añade gota a gota un hidrocarburo C5-8 en una cantidad de no más que 7 veces la cantidad de la disolución de acetato de alquilo C1-4 a la disolución de acetato de alquilo C1-4, a la misma temperatura; [3] el método de los anteriormente mencionados [1] ó [2], en el que la temperatura de cristalización es de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 30 ºC; [4] el método del anteriormente mencionado [1] ó [2] en el que la cristalización se lleva a cabo durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas; [5] el método del anteriormente mencionado [1] ó [2], en el que el acetato de alquilo C1-4 es acetato de etilo o acetato de propilo; [6] el método del anteriormente mencionado [2], en el que el hidrocarburo C5-8 se añade en una cantidad de no más que 5 veces la cantidad de la disolución de acetato de alquilo C1-4; [7] el método del anteriormente mencionado [2], en el que el hidrocarburo C5-8 es heptano o hexano; 2 [8] el método del anteriormente mencionado [2], en el que el hidrocarburo C 5-8 se añade gota a gota durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas. Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 muestra el aspecto de un cristal (Ejemplo 1) que tiene una temperatura de comienzo de fusión de aproximadamente 134 ºC y un cristal (Ejemplo de Referencia 6) que tiene una temperatura de comienzo de fusión de aproximadamente 130 ºC, antes del ensayo de estabilidad (inicial) y después del ensayo de estabilidad a 40 ºC durante 2 semanas, a 50 ºC durante 2 semanas y a 60 ºC durante 2 semanas. Descripción detallada de la invención El (R)-lansoprazol o (S)-lansoprazol usado como material de partida en el método de producción del cristal de la presente invención se puede produce de acuerdo con un método conocido de por sí, tal como el método descrito en el documento JP-A-10-504290 (documento WO 96/02535) o un método análogo al citado, o el método descrito en el siguiente método de producción 1 ó 2. (1) Método de producción 1 Se hace reaccionar 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol y una cantidad en exceso (aproximadamente 1,5-10 equivalentes molares) de un oxidante (por ejemplo, peróxido tal como agua oxigenada, hidroperóxido de terc-butilo, hidroperóxido de cumeno, etc) en presencia de un catalizador para inducción asimétrica (por ejemplo, diol ópticamente activo, complejo de alcóxido de titanio (IV) y agua, etc.), un disolvente orgánico (por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter butílico y metílico, dioxano, tetrahidrofurano etc.; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo etc.; cetonas tales como acetona, metil isobutil cetona etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloruro de etileno, tetracloruro de carbono etc., amidas tales como N,N-dimetilformamida etc.; sulfóxido tales como dimetilsulfóxido etc.; ácido acético y similares] y una base [tal como una base inorgánica (por ejemplo, carbonatos de metal alcalino (carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc.) hidróxidos de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruros de metal alcalino (hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.); una base orgánica tal como alcóxidos de metal alcalino (metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc.) carboxilatos de metal alcalino (acetato de sodio, etc.), aminas (piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, trioctilamina, disopropiletilamina, dimetilfenilamina, etc.), piridinas (piridina, dimetilaminopiridina, etc.) y similares; un aminoácido básico (por ejemplo, arginina, lisina, ornitina, etc.) y similares], a aproximadamente -20 ºC hasta 20 ºC durante aproximadamente 0,1 a 50 horas. Se puede aislar el compuesto obtenido por medio de un método de separación y purificación conocido de por si, tal como concentración, extracción con disolvente, cristalización, redisolución, cromatografía o sus combinaciones. (2) Método de producción 2 ES 2 367 419 T3 Se somete 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol a resolución óptica para dar un isómero. El método de resolución óptica incluye un método conocido de por sí, por ejemplo, un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método de diastereoisómero y similares. El método de recristalización fraccionada incluye un método en el que se forma un sal entre un racemato y un compuesto ópticamente activo [por ejemplo, ácido maleico-(+), ácido maleico-(-), ácido tartárico-(+), ácido tartárico-(­ ), 1-fenetilamina-(+), 1-fenetilamina-(-), cinchonina, cinchonidina-(-), brucina, etc.], separándose dicha sal por medio de recristalización fraccionada etc., para dar lugar a un isómero óptico libre. El método de la columna quiral incluye un método en el que se aplica un racemato o una de sus sales a una columna para la separación del isómero óptico (columna quiral).... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1Hbencimidazol o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, que comprende la cristalización a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 35 ºC, a partir de una disolución de acetato de alquilo C1-4 que contiene (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol a una concentración de aproximadamente 0,1 g/ml a aproximadamente 0,5 g/ml. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se añade gota a gota un hidrocarburo C5-8 en una cantidad de no más que 7 veces la cantidad de disolución de acetato de alquilo C1-4 a la disolución de acetato de alquilo C1-4, a la misma temperatura. 3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que la temperatura de cristalización es de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 30 ºC. 4. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que la cristalización se lleva a cabo durante un tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas. 15 5. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que el acetato de alquilo C1-4 es acetato de etilo o acetato de propilo. 6. El método de la reivindicación 2, en el que el hidrocarburo C5-8 se añade en una cantidad de no más que 5 veces la cantidad de disolución de acetato de alquilo C1-4. 7. El método de la reivindicación 2, en el que el hidrocarburo C5-8 es heptano o hexano. 8. El método de la reivindicación 2, en el que el hidrocarburo C5-8 se añade gota a gota durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas. 19 ES 2 367 419 T3