PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE EZETIMIBA E INTERMEDIOS UTILIZADOS EN DICHO PROCEDIMIENTO.

Procedimiento para la preparación de ezetimiba, de Fórmula I que comprende las etapas siguientes:

a) conversión del etilenglicol del ácido 4-(4-fluorobenzoil)butírico de Fórmula II en el ácido 4-[2-(4-fluorofenil)-[1,3]dioxolano-2-il]butírico de Fórmula IV a través del compuesto transitorio no preparado de Fórmula III, b) acilación de un compuesto quiral de Fórmula V con el compuesto de Fórmula IV para obtener un derivado de oxazolidinona acilada de Fórmula VI, en la que el compuesto de Fórmula V se selecciona de entre los compuestos de Fórmulas Va, Vb, Vc o Vd y donde R1, R2 y R3 representan: en el caso de Va: R1 = Ph, R2 = R3 = H, en el caso de Vb: R1 = R2 = R3 = Ph, en el caso de Vc: R1 = metilo, R2 = Ph, R3 = H, en el caso de Vd: R1 = isopropilo, R2 = R3 = Ph, y donde Ph representa un grupo fenilo. c) Reacción del compuesto de oxazolidinona acilada de Fórmula VI con un compuesto imina protegido de Fórmula VII y aislamiento del compuesto de Fórmula VIII, donde R4 representa un grupo sililo, ciclando el compuesto de Fórmula VIII para obtener el derivado de azetidinona protegido de Fórmula general IX, d) Hidrólisis del grupo cetal del compuesto de Fórmula IX para obtener un compuesto de Fórmula X, null e) Reducción enantioselectiva del compuesto de Fórmula general X para obtener el compuesto de Fórmula XI, donde se selecciona como catalizador uno de los compuestos de CBS- oxazaborolidina quiral de Fórmulas XIIa, XIIB, XIIc o XIId, y f) Eliminación del grupo protector sililo del compuesto de Fórmula general XI para obtener el producto final, ezetimiba, de Fórmula I

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la 5 preparación de ezetimiba, es decir 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona de Fórmula I. Además, la invención se refiere a nuevos intermedios utilizados en este procedimiento.

Antecedentes de la Invención

En los países desarrollados, una parte considerable de las muertes se 10 debe a trastornos cardiovasculares. Estas enfermedades están provocadas principalmente por la alteración ateroesclerótica de las arterias coronarias. Entre los factores de riesgo del desarrollo de la enfermedad, tales como presión sanguínea elevada, diabetes, el tabaco, etc., el más importante es la elevada concentración de colesterol en suero. Los ingredientes y formulaciones activas 15 que reducen la concentración de colesterol en suero son agentes útiles en el tratamiento y la prevención de la ateroesclerosis.

La ezetimiba, es decir 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona, de Fórmula I es el ingrediente 20 activo de algunas preparaciones farmacéuticas modernas comercializadas que poseen un significativo efecto hipocolesterolémico utilizadas en el tratamiento y la prevención de la ateroesclerosis, y se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.767.115 (Schering Co., U.S.A.) y la patente europea Nº 720.599.

Los primeros métodos de síntesis para la preparación de la ezetimiba y 25 relativos se publicaron en estas descripciones. Según uno de sus métodos, se prepara un derivado apropiado de trans-azetidinona en una única etapa por reacción de [4-(benciloxi)benciliden] (4-fluorofenil) amina y metil 4-(cloroformil)butirato base y, después de hidrólisis y formación de un cloruro de

ácido con el resultado, cloruro de 3-[2-(4-bencil-oxi-fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-3-il]propionilo, se acila el cloruro de (4-fluorofenil)zinc en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio. Se obtiene la 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-benciloxifenil)-2-azetidinona pura por separación mediante HPLC quiral, a partir de la cual se prepara el producto final, ezetimiba, 5 mediante reducción enantioselectiva posterior e hidrogenación catalítica. En este método, el anillo azetidinona sustituida no se formó por medio del método enantioselectivo; por tanto, el penúltimo intermedio es purificado mediante un método cromatográfico en columna quiral. De esta forma, se pierde al menos un 50% de un último intermedio, lo que aumenta los costes del proceso. 10

Para evitar una costosa cromatografía quiral, se presentó un método de separación enzimática y un método microbiológico en la patente de Estados Unidos Nº 5.919.672 (Schering Co.). Aunque el método microbiológico reduce el coste de resolución del racemato, incluso así el rendimiento de resolución no puede aumentarse por encima del 50%. 15

En la patente europea Nº 720.599 (Schering Co.) se describen métodos de preparación de algunos derivados de azetidinona trisustituidos con actividad hipocolesterolémica. Para la formación del anillo β-lactama, se describe un método en una etapa y un método en dos etapas y se lleva a cabo la formación de la cadena lateral aril-hidroxi-alquil mediante diversos métodos. Para la 20 síntesis de ezetimiba, se describe un método enantioselectivo. En primer lugar se forma el anillo azetidinona en una síntesis en dos etapas a partir de 5-oxo-5-((S)-2-oxo-4-feniloxazolidin-3-il)pentanoato de metilo y [4-(benciloxi)benciliden]-(4-fluorofenil)-amina. Se lleva a cabo una acilación con ayuda de cloruro de 3-[(2S,3R)-2-(4-bencil-oxi-fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-3-il]propionilo en 25 presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio cloruro de (4-fluorofenil)zinc. El intermedio determinado 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-benciloxifenil)-2-azetidinona se purifica mediante cromatografía en columna, obteniéndose el ingrediente activo después de reducción enantioselectiva del grupo oxo y eliminación del grupo protector. 30

A partir de los procesos anteriores, se publicó un método estratégicamente diferente en la Solicitud Internacional Nº WO 97/45.406 y en la patente de Estados Unidos Nº 5.739.321 (Schering Co.). De acuerdo con estas publicaciones, se lleva a cabo la formación enantioselectiva del intermedio de la azetidinona trans-sustituida mediante reacción de 4(S)-hidroxibutirolactona y 35 una imina protegida en presencia de una base, luego se forma la cadena lateral

3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil en una síntesis de varias etapas mediante el citado intermedio 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-benciloxifenil)-2-azetidinona. Se elimina el grupo protector de bencilo mediante hidrogenación catalítica.

Se describe otra vía de reacción en la patente de Estados Unidos Nº 5 5.856.473 (Schering Co.). Según la descripción, se prepara una (3R,4S)-4-(4-benciloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[(E)-3-(4-fluorofenil)alil]azetidin-2-ona que incluye un doble enlace en la cadena lateral mediante alquilación con 4-fluorocinamil-bromuro de 1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-benciloxi-fenil)-2-azetidinona, o mediante una síntesis enantioselectiva a partir de (S)-3-[5-(4-fluorofenil)pent-3-10 enoil]-4-feniloxazolidin-2-ona. El intermedio 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-benciloxifenil)-2-azetidinona se obtiene por oxidación de la cadena lateral, a partir de lo cual se obtiene el producto final ezetimiba tras eliminar el grupo protector por la reducción enantioselectiva mencionada.

Estos procesos enantioselectivos son comunes en la utilización posterior 15 de métodos de síntesis multietapas con los derivados de azetidinona ópticamente pura preparados mediante procesos enantioselectivos de síntesis relativamente caros. El intermedio clave, 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-benciloxifenil)-2-azetidinona se purifica solamente por cromatografía, lo que incrementa significativamente los costes de los métodos 20 industriales.

En las Solicitudes de patente Nº WO 2000/34.240 (Schering Co.) y Nº WO 1995/08.532 así como en la patente europea Nº 0.720.599 (Schering Co.), se describe una vía mejorada y más eficaz de síntesis enantioselectiva de la ezetimiba. De acuerdo con el proceso, se prepara en primer lugar una 3-[(S)-5-25 (4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]oxazolidin-2-ona con una pureza del 98% DE (exceso diastereomérico) a partir del compuesto oxo apropiado por reducción enantioselectiva. La 3-[(S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]oxazolidin-2-ona y N-(4-hidroxibenciliden)-4-fluoroanilina se sililan in situ en un recipiente con clorotrimetilsilano. Se prepara el producto β-aminoamida apropiado mediante el 30 tratamiento de la mezcla obtenida con el reactivo TiCl4 en presencia de una base siguiendo un proceso bien conocido en la técnica. Los autores experimentaron una estabilidad sorprendente del grupo OH fenólico en el grupo pprotector trimetilsililo. A pesar de la estabilidad del grupo sililo, sólo se pudo aislar el intermedio con un rendimiento del 65% después de la elaboración y la 35 etapa posterior de sililación. Se obtiene la ezetimiba después de ciclación de la

β-aminoamida, seguida de eliminación de los grupos protectores. En este proceso, la formación del grupo 3(S)-hidroxi con un método enantioselectivo relativamente costoso se lleva a cabo al principio de la síntesis, luego se aísla el producto después de otras etapas de reacción y procesos de purificación.

La formación estereoselectiva del grupo 3(S)-OH es una de las etapas 5 claves en la preparación de ezetimiba. Cado uno los procesos mencionados aplica una de las versiones de los métodos de reducción enantioselectiva catalizados por CBS-oxazaborolidina, bien conocida en la literatura (E.J. Corey y col., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553). La devaluación obtenida (exceso diastereomérico) es del 88-98%, tal como se espera típicamente. 10

Las patentes de Estados Unidos Nº 5.886.171 y 5.856.473 (Schering Co.) describen un método de reducción enantioselectiva mediante el catalizador CBS-oxazaborolidina en el que la 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona se convierte en 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-hidroxi-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-15 azetidinona protegida.

Las patentes de Estados Unidos Nº 6.207.822 y US 6.627.757...

1. Procedimiento para la preparación de ezetimiba, de Fórmula I

que comprende las etapas siguientes:

a) conversión del etilenglicol del ácido 4-(4-fluorobenzoil)butírico de 5 Fórmula II en el ácido 4-[2-(4-fluorofenil)-[1,3]dioxolano-2-il]butírico de Fórmula IV a través del compuesto transitorio no preparado de Fórmula III,

b) acilación de un compuesto quiral de Fórmula V con el compuesto 10 de Fórmula IV para obtener un derivado de oxazolidinona acilada de Fórmula VI,

en la que el compuesto de Fórmula V se selecciona de entre los compuestos de Fórmulas Va, Vb, Vc o Vd 15

y donde R1, R2 y R3 representan:

en el caso de Va: R1 = Ph, R2 = R3 = H,

en el caso de Vb: R1 = R2 = R3 = Ph,

en el caso de Vc: R1 = metilo, R2 = Ph, R3 = H, 5

en el caso de Vd: R1 = isopropilo, R2 = R3 = Ph,

y donde Ph representa un grupo fenilo.

c) Reacción del compuesto de oxazolidinona acilada de Fórmula VI con un compuesto imina protegido de Fórmula VII y aislamiento del compuesto de Fórmula VIII, donde R4 representa un grupo sililo, 10

ciclando el compuesto de Fórmula VIII para obtener el derivado de azetidinona protegido de Fórmula general IX,

d) Hidrólisis del grupo cetal del compuesto de Fórmula IX para 15 obtener un compuesto de Fórmula X,

e) Reducción enantioselectiva del compuesto de Fórmula general X para obtener el compuesto de Fórmula XI,

donde se selecciona como catalizador uno de los compuestos de CBS-5 oxazaborolidina quiral de Fórmulas XIIa, XIIB, XIIc o XIId,

y

f) Eliminación del grupo protector sililo del compuesto de Fórmula general XI para obtener el producto final, ezetimiba, de Fórmula I, 10

.

2. Procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula VIIIa

VIIIa

que comprende la isomerización del compuesto de Fórmula VIIIb en presencia de un compuesto de Ti(IV),

3. Compuesto de Fórmula III

5

en la que R representa el grupo -O-CH2-CH2-OH u -H.

4. Compuesto de Fórmula VI,

en la que R1, R2 y R3 representan:

R1 = Ph, R2 = R3 = H, 10

R1 = R2 = R3 = Ph,

R1 = metilo, R2 = Ph, R3 = H, o

R1 = isopropilo, R2 = R3 = Ph,

y en la que Ph = fenilo.

5. Compuesto de Fórmula VIII,

donde el significado de R1, R2 y R3 es, independientemente, Va, Vb, Vc o Vd según la reivindicación 1 y R4 es un grupo protector sililo.

6. Compuestos de Fórmula general IX 5

en la que R4 es un grupo protector sililo.

7. Compuesto de Fórmula Xa

8. Compuesto de Fórmula XIa 10