Un proceso para la producción de cilostazol representado por la siguiente fórmula general [I]:

el cual comprende hacer reaccionar un derivado del carboestirilo representado por la siguiente fórmula general [II]: con un derivado del tetrazol representado por la siguiente fórmula general [III]:en donde X representa un átomo halógeno, en presencia de un compuesto básico inorgánico, en donde es usada agua en una cantidad de 3 a 7 veces en peso a la del derivado del carboestirilo [II], y el compuesto básico inorgánico es usado en una cantidad de 1 a 6 moles por mol del derivado del carboestirilo [II], y en donde dicho compuesto básico inorgánico es seleccionado de entre el grupo consistente en bases inorgánicas de hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico y carbonato de plata; metales alcalinos de sodio y de potasio; y mezclas de los mismos, caracterizándose por el hecho de que la reacción es llevada a cabo en un solvente de agua

CAMPO TÉCNICO

La presente invención está relacionada con un nuevo proceso para la producción de cilostazol, representado por la siguiente fórmula [I]:

**(Ver fórmula)**

ANTECEDENTES EN ESTE CAMPO

El cilostazol, preparado conforme a la presente invención, cuya denominación química es 6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4dihidrocarboestirilo, es conocido por su utilidad como un agente antitrombótico, un mejorador de la circulación cerebral, un agente antiinflamatorio, un agente antiulceroso, un agente hipotensor, un agente antiasmático y un inhibidor de la fosfodiesterasa, etc. (véase, e.g., JP-A-56-49378).

En cuanto al proceso para la producción de cilostazol, se conoce un proceso que comprende una reacción de un derivado del carboestirilo, representado por medio de la siguiente fórmula general [II]:

**(Ver fórmula)**

con un derivado del tetrazol, representado por la siguiente fórmula general [III]:

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en donde X representa un átomo halógeno, en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica (véase, e.g., JP-A-56-49378 y Chem. Pharm. Bull., 31(4), 1151-1157 (1983)).

Conforme al conocido proceso anteriormente mencionado, el rendimiento en la producción de cilostazol es bajo (alrededor de un 50 a un 74%), debido a que se ha formado también un compuesto en el que el derivado del tetrazol de fórmula general [III] ha reaccionado no sólo con el grupo hidroxilo del derivado del carboestirilo de fórmula general [II], sino que también lo ha hecho simultáneamente con la posición 1 del cilostazol [I]. La impureza contaminante así formada, i.e., el compuesto en el que la posición 1 del cilostazol [I] es sustituida por el derivado del tetrazol de fórmula general [III], es difícil de eliminar. Por consiguiente, existe una desventaja en el proceso conocido en cuanto a que la producción de cilostazol con una gran pureza ha precisado de un complicado proceso de purificación.

En relación con otro proceso para la producción de cilostazol, es conocido un proceso que comprende una reacción del derivado del carboestirilo antes mencionado de fórmula [II] con el derivado del tetrazol antes mencionado de fórmula [III], en presencia de un catalizador de transferencia de fase (véase, e.g., JP-A-2001-213877 y WO 02/14283).

En otro proceso más para la producción de cilostazol, se propone un proceso que comprende una reacción entre el derivado del carboestirilo antes mencionado de fórmula [II] y el derivado del tetrazol antes mencionado de fórmula [III], en un solvente hidroxílico no acuoso en presencia de dos tipos de compuesto básico, o en un solvente no acuoso en presencia de tamices moleculares que absorban el agua que se forma como subproducto (véase, e.g., WO 02/14283).

Sin embargo, estos conocidos procesos utilizan de forma inevitable materiales no deseables en cuanto a la higiene medioambiental, tales como solventes orgánicos y reactivos. Sobre la base de la creciente conciencia internacional conservadora del medioambiente, surgida en los últimos años, se está exigiendo a la industria química que haga los esfuerzos necesarios para disminuir la utilización de solventes y reactivos, señalando su nocividad, y así evitar que dichos materiales acaben vertiéndose en el medio ambiente. Con el fin de cumplir con esas exigencias, los procesos establecidos han de ser sometidos a consideración, han de ser encontradas materias primas alternativas, así como reactivos y solventes que sean menos dañinos, y han de ser desarrollados procesos que presenten una tasa mayor de conversión, así como un rendimiento y una selectividad superiores, de tal forma que pueda ser disminuida la carga medioambiental.

Bajo las circunstancias exigidas por estas demandas sociales, los presentes inventores han realizado un estudio de un proceso, que es más seguro con el medioambiente, para la producción de cilostazol utilizando agua como solvente en lugar de un solvente orgánico. Hasta el momento, se ha venido considerando que la reacción química tenía lugar de manera eficiente en el sistema en el que las sustancias reactivas se disolvían. Hasta ahora, en el estudio del proceso de producción del cilostazol el agua nunca había sido usada como solvente, ya que el derivado del tetrazol de fórmula [III] es totalmente insoluble en agua y se espera que el derivado del tetrazol de fórmula [III] sea descompuesto en agua.

Por otro lado, en vista de las exigencias antes mencionadas para la higiene medioambiental, los presentes inventores han realizado estudios adicionales con el propósito de establecer por todos los medios el proceso utilizando agua como un solvente. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que el proceso objeto de la invención es establecido al aplicar las condiciones específicas y, de este modo, pueden ser conseguidos los objetivos de la presente invención. Basándose en estos descubrimientos, ha sido lograda la presente invención.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Conforme a los estudios realizados por los presentes inventores, ha sido descubierto que, utilizando agua como solvente en una cantidad de 3 a 7 veces en peso en relación con la del derivado del carboestirilo de fórmula [II] y que usando compuestos básicos inorgánicos en una cantidad molar de 1 a 6 veces por mol del derivado del carboestirilo de fórmula [II], la reacción para producir cilostazol puede proceder sin que se dé descomposición del derivado del tetrazol de fórmula general [III] y, además, puede ser suprimida la formación del compuesto en el que la posición 1 del cilostazol es sustituida por el derivado del tetrazol de fórmula general [III].

Es decir, la presente invención proporciona un proceso mejorado para la producción del objetivo de cilostazol de fórmula [I], con un gran rendimiento y pureza, por medio de la reacción del derivado del carboestirilo de fórmula [II] con el derivado del tetrazol de fórmula [III], en agua como solvente, en una cantidad de 3 a 7 veces en peso a la del derivado del carboestirilo de fórmula [II], en presencia de compuestos básicos inorgánicos en una cantidad molar de 1 a 6 veces por mol del derivado del carboestirilo de fórmula [II], en donde dicho compuesto básico inorgánico es seleccionado de entre el grupo consistente en bases inorgánicas de hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico y carbonato de plata; metales alcalinos de sodio y de potasio; y mezclas de los mismos, y caracterizándose por el hecho de que la reacción es llevada a cabo en un solvente de agua.

Por consiguiente, es el objetivo de la presente invención el proporcionar un proceso de producción del cilostazol, como un proceso seguro para el medioambiente.

Es otro objetivo de la presente invención el proporcionar un proceso para la producción del cilostazol a un bajo coste y por medio de un procedimiento sencillo. Otro objetivo más de la presente invención es el proporcionar un proceso para la producción del cilostazol que no incluya ningún complicado proceso de purificación, con un gran rendimiento y una alta pureza. Otro objetivo más de la presente invención es el proporcionar un proceso industrialmente ventajoso par la producción del cilostazol.

Conforme al proceso de la presente invención, al utilizar el agua -respetuosa con el medio ambiente- como solvente, el objetivo cilostazol puede ser producido a escala industrial, a un bajo coste, por medio de un proceso sencillo, con un gran rendimiento y con una alta pureza. De esta forma, el proceso de la presente invención es de gran valor como un proceso para la producción del cilostazol, siendo útil para la industria farmacéutica.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

El mejorado proceso para la producción de cilostazol de la presente invención es explicado en detalle más abajo.

El proceso de la presente invención es indicado como el siguiente esquema de reacción 1.

Esquema de Reacción 1

**(Ver fórmula)**

en donde X es un átomo halógeno, seleccionado de entre el grupo consistente

en un átomo de fluorina, un átomo de clorina, un átomo de bromina y un átomo de yodina, entre los cuales es particularmente preferido un átomo de clorina.

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1. Un proceso para la producción de cilostazol representado por la siguiente fórmula general [I]:

**(Ver fórmula)**

el cual comprende hacer reaccionar un derivado del carboestirilo representado por la siguiente fórmula general [II]:

**(Ver fórmula)**

con un derivado del tetrazol representado por la siguiente fórmula general [III]:

**(Ver fórmula)**

en donde X representa un átomo halógeno, en presencia de un compuesto básico inorgánico, en donde es usada agua en una cantidad de 3 a 7 veces en peso a la del derivado del carboestirilo [II], y el compuesto básico inorgánico es usado en una cantidad de 1 a 6 moles por mol del derivado del carboestirilo [II], y en donde dicho compuesto básico inorgánico es seleccionado de entre el grupo consistente en bases inorgánicas de hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico y carbonato de plata; metales alcalinos de sodio y de potasio; y mezclas de los mismos, caracterizándose por el hecho de que la reacción es llevada a cabo en un solvente de agua.

2. El proceso conforme a la Reivindicación 1, en donde dicho compuesto básico inorgánico es un tipo de carbonato de metal alcalino, seleccionado de entre el grupo consistente en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato sódico e hidrógeno carbonato potásico.

3. El proceso conforme a la Reivindicación 1, en donde dicho compuesto básico inorgánico es una mezcla de uno, dos o más hidróxidos de metal alcalino, seleccionados de entre el grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; y uno, dos o más carbonatos de metal alcalino, seleccionados de entre el grupo consistente en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato sódico e hidrógeno carbonato potásico.

4. El proceso conforme a la Reivindicación 3, en donde la cantidad de dichos hidróxidos de metal alcalino a ser usada es de 0,4 a 1 mol por mol del derivado del carboestirilo [II], y la cantidad de dichos carbonatos de metal alcalino a ser usada es de 1 a 5 moles por mol del derivado del carboestirilo [II].

5. El proceso conforme a la Reivindicación 1, en donde la cantidad del derivado del tetrazol [III] a ser usada es, al menos, de 0,5 moles por mol del derivado del carboestirilo [II].

6. El proceso conforme a la Reivindicación 1, en donde X es un átomo de clorina.