PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE SOLVATO MIXTO DE OLANZAPINA.

Procedimiento para la obtención de un solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:

1:1/2 de fórmula (I): caracterizado por el hecho de que comprende llevar a cabo las siguientes etapas: a) Condensación del compuesto de fórmula (IIa) con piperacina de fórmula (IIIa) en presencia de por lo menos un disolvente aprótico, seguido de purificación por cristalización en tolueno anhidro: b) Metilación de la N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) con sulfato de dimetilo en presencia de tetrahidrofurano y agua como disolventes y, a continuación, la obtención directa del solvato mixto de Olanzapina/agua/THF de fórmula I:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/070028.

Solicitante: INKE, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: DALMASES BARJOAN,PERE, HERBERA ESPINAL,REYES.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 20 de Diciembre de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D495/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2356135_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la obtención de solvato mixto de olanzapina.

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de Solvato mixto de olanzapina.

En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de dicho solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2.

La olanzapina es una tienobenzodiazepina de fórmula (I):


que actúa como antagonista sobre receptores de la dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; de la serotonina 5-HT2 y 5HT3; alfa-1-adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos H1.

La olanzapina se describe, por primera vez, en la patente EP0454436B1, en donde dicha tienobenzodiazepina se obtiene a partir de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina en DMSO/tolueno y aislando, a continuación, la olanzapina mediante adición de agua y cristalización con acetonitrilo.

En la patente EP0733635A1 se describen dos formas polimórficas de la olanzapina: la Forma I (metaestable) y la Forma II (estable), siendo la Forma I la obtenida en la primera patente EP0454436B1.

El carácter metaestable de la Forma I se refiere a una variación en el color en condiciones ambientales de almacenamiento.

Las patentes EP0733634A1, US5703232 y EP0831098A2 reivindican la obtención de especies hidratadas y de solvatos de alcoholes de la olanzapina y su uso para la obtención de la Forma II (estable) de la olanzapina, si bien en la patente US 5703232 se llama Forma I a la forma estable (cuando, en los demás documentos se refieren a la Forma estable como Forma II).

En la patente US5637584 se reivindica el solvato de diclorometano de la olanzapina y un procedimiento para su obtención.

Finalmente en las patentes WO0218390A1, WO03097650A1, WO03055438A2, WO03101997 y WO2004006933A2 se reivindica la obtención de olanzapina Forma I. En la patente WO0218390A1 se obtiene la Forma I de la olanzapina a partir del dihidrato I, del monohidrato I o a partir de la Forma II, por cristalización en diclorometano. En la patente WO03097650A1 se obtiene la Forma I por extracción y posterior purificación con diclorometano de la olanzapina obtenida mediante condensación del 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina. En dicha patente se reivindica un solvato mixto de diclorometano/agua y un solvato mixto de DMSO/agua. En la patente WO03055438A2 se obtiene la Forma I por sucesivas cristalizaciones y decoloraciones en alcoholes C1-C4. En la patente WO03101997 se obtiene la Forma I por precipitación en una mezcla de un disolvente orgánico en medio básico como tolueno y sosa metanólica sembrando con la propia Forma I. En la patente WO2004006933A2 se obtiene la Forma I por cristalización de una mezcla de disolventes que contienen IPA. En algunas de las anteriores patentes, se describe la Forma I obtenida como estable frente a cambios de color.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo y mejorado para la obtención del solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2 (I):


En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención se refiere a mejoras en el objeto de la patente núm. 200401850 (WO2006013435), por "Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtención y procedimiento para la obtención de la forma I de olanzapina a partir del mismo", caracterizadas por el hecho de que se proporciona un nuevo procedimiento para la obtención de dicho solvato mixto que consiste, esencialmente, en la metilación de la N-desmetilolanzapina con sulfato de dimetilo, utilizando tetrahidrofurano y agua como disolventes.

Descripción detallada de la invención

Para mayor comprensión de las mejoras del objeto de la presente invención, se incluye a continuación un breve resumen del objeto de la patente núm. 200401850.

La patente tiene por objeto proporcionar un solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2 de fórmula (I):


que se identifica por su difractograma de Rayos X en polvo. En la Tabla 1 de más adelante se muestran los picos observados en un difractograma de Rayos X utilizando un difractómetro automático para polvo cristalino X'Pert de PHILIPS provisto de un tubo de Cu y un monocromador secundario de grafito (longitud de onda K. Cu, 1,5419 Å).

El difractograma de Rayos X del solvato se caracteriza por la posición (º2), las distancias interplanares d y las intensidades relativas I/I0. Dicho difractograma revela como picos característicos de dicho solvato mixto.


La patente ES200401850 también se refiere a un procedimiento para la obtención de dicho solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2, que comprende solvatar una olanzapina cruda anhidra con una mezcla de tetrahidrofurano/agua en una proporción comprendida entre 1:10 y 10:1 v/v, a una temperatura comprendida entre 20 y 80ºC.

Otro procedimiento alternativo que se describe en la patente ES200401850 para obtener dicho solvato mixto es partiendo de la condensación del clorhidrato de la 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (II) con un exceso de N-metilpiperacina (III)


seguido de la destilación de la N-metilpiperacina sobrante y, finalmente, el crudo resultante se trata con una mezcla de tetrahidrofurano/agua en una proporción comprendida entre 1:10 y 10:1 v/v, precipitando el solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2.

La patente ES200401850 también se refiere a la preparación de la olanzapina Forma I a partir del solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2. Dicho procedimiento comprende el secado del solvato al vacío a una presión que oscila entre 1 y 40 mmHg a una temperatura controlada entre 10 y 50ºC.

La presente invención se refiere a un procedimiento alternativo para la obtención del solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2, que se caracteriza por el hecho de que se llevan a cabo las siguientes etapas:

a) Condensación del compuesto de fórmula (IIa) con piperacina de fórmula (IIIa) en presencia de por lo menos un disolvente aprótico, seguido de purificación por cristalización en tolueno anhidro:


b) Metilación de la N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) con sulfato de dimetilo en presencia de tetrahidrofurano y agua como disolventes:


b) Obtención directa del solvato mixto de Olanzapina/agua/THF

c) Secado y obtención de la forma I de Olanzapina.

El producto (IV), N-desmetilolanzapina, es conocido y, por lo tanto, su obtención está al alcance de un conocedor en la materia.

En la presente invención la N-desmetilolanzapina se purifica por cristalización para en una segunda etapa someterla a una reacción de metilación con sulfato de dimetilo y así obtener olanzapina en solución de THF. Mediante la adición de agua se forma el solvato mixto de olanzapina/agua/THF que, posteriormente, es aislado.

Las mejoras en el presente procedimiento se basan en el hecho de que la utilización de la N-desmetilolanzapina como producto intermedio permite la purificación de este compuesto por cristalización en tolueno anhidro de forma que se mejora el perfil de impurezas presentes en el solvato mixto de olanzapina/agua/THF lo que a su vez permite la obtención de una olanzapina Forma I de elevada pureza.

Ventajosamente, la reacción... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la obtención de un solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2 de fórmula (I):


caracterizado por el hecho de que comprende llevar a cabo las siguientes etapas:

a) Condensación del compuesto de fórmula (IIa) con piperacina de fórmula (IIIa) en presencia de por lo menos un disolvente aprótico, seguido de purificación por cristalización en tolueno anhidro:


b) Metilación de la N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) con sulfato de dimetilo en presencia de tetrahidrofurano y agua como disolventes y, a continuación, la obtención directa del solvato mixto de Olanzapina/agua/THF de fórmula I:


2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la reacción de la etapa a) se lleva a cabo con piperacina en presencia de N-metilpirrolidona (NMP) y/o tolueno o mezclas de los mismos.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50 y 150ºC.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 120 y 135ºC.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de por lo menos una base inorgánica seleccionada entre un hidróxido o un carbonato de un metal alcalino, en presencia de una mezcla de THF y agua como disolvente.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, en atmósfera inerte.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 5 y 15ºC.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas, del 1 de Julio de 2020, de Icahn School of Medicine at Mount Sinai: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, donde: R1 es CN, S(O)jAr1 o S(O)k(alquilen C1-6)Ar1; j es 0, 1 o 2; k es 0, 1 o 2; […]

Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos, del 24 de Junio de 2020, de Cadent Therapeutics, Inc: Un compuesto representado por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: los anillos A y B son un sistema heteroaromático […]

Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK, del 24 de Junio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: […]

Compuestos de piridina heterocíclicos de cinco miembros y método de preparación y uso de los mismos, del 3 de Junio de 2020, de SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES: Un compuesto de piridina fusionado con heterociclo de 5 miembros que tiene una estructura de Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables o solvatos […]

Inhibidores de EZH2 (potenciador del homólogo Zeste 2), del 13 de Mayo de 2020, de Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited: Un compuesto según la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: representa un enlace sencillo […]

Compuestos herbicidas, del 13 de Mayo de 2020, de SYNGENTA PARTICIPATIONS AG: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal o N-óxido del mismo; en donde A1 es CR1 o N; R1 es hidrógeno, alquilo C1- C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi […]

Derivados de 2-(pirimidin-5-il)-tiopirimidina como moduladores de Hsp70 y Hsc70 para el tratamiento de trastornos proliferativos, del 13 de Mayo de 2020, de Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Un compuesto de la fórmula 2a **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: […]

Compuestos de tienopirrol y usos de los mismos como inhibidores de luciferasas procedentes de Oplophorus, del 6 de Mayo de 2020, de PROMEGA CORPORATION: Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace; X es […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .