Compuesto de fórmula (VII): **Fórmula**

en la que

R1 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

y

R2 y R2' son independientemente un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o tanto R2 como R2' unidos respectivamente alos átomos de oxígeno que pertenecen al mismo átomo de carbono forman un ciclo.

Compuestos intermedios útiles para preparar dolasetrón CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a productos intermedios útiles en la síntesis del compuesto dolasetrón, así como a procedimientos para obtenerlos.

ANTECEDENTES El dolasetrón, el nombre genérico del compuesto 10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.03, 8]undec-5-il éster del ácido 1H-indol3-carboxílico, es un compuesto farmacéuticamente activo conocido ampliamente por sus propiedades antieméticas y antináuseas. Su fórmula molecular responde a la siguiente estructura:

O

I

El dolasetrón se describió por primera vez en la patente EP 0266730. Dicha patente describe la preparación de dolasetrón y compuestos análogos mediante un procedimiento que incluye, como su última etapa, la esterificación de la 5-hidroxi-8-azatriciclo[5.3.1, 03, 8]-undecan-10-ona (compuesto II) y el ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) :

O H

N N HO O

HO

II III

La solicitud de patente europea EP0339669 también describe la preparación de dolasetrón usando, como última etapa, la reacción de esterificación entre el compuesto II y el anhídrido formado a partir del compuesto III y el ácido trifluoroacético.

En el documento EP0266730 se describe la preparación del alcohol II (esquema 1) partiendo de un ciclopenten-1carboxilato de alquilo, que se oxida para dar un 1, 2-diol usando N-óxido de N-metilmorfolina, y OsO4 como catalizador. Este diol se escinde entonces para dar el dialdehído correspondiente usando metaper y odato de sodio. Una ciclación de Robinson-Schöpf del dialdehído con un éster de glicina de alquilo inferior y ácido acetonadicarboxílico da la formación de una cetona. Esta cetona se reduce para dar un alcohol usando borohidruro de sodio y el producto se hace reaccionar con dihidropirano para proteger el grupo hidroxilo. La ciclación de Dieckmann usando una base fuerte y desalcoxicarbonilación da el alcohol II deseado.

Esquema 1

N-óxido de N-metilmorfolina OH

H5IO6

MeO2C

EtO2C

OH

OsO4

R3 O2C O

O

N

O

HO2C

CO2H

N MeO2C R3O2C

NH2·HX

O

R1O2C O HO

II

El documento EP0339669 también describe la oxidación de los ciclopenten-1-carboxilatos usando ozono (esquema 2) o ácido m-cloroperbenzoico (esquema 3) y ácido per y ódico para obtener dialdehído correspondiente.

Esquema 2

O

O3, MeOH, H2O

MeO2C

MeO2C

O

Esquema 3

O

1. H5IO6

mCPBA

MeO2C

MeO2C

MeO2C O

2.Tratamiento

O

No obstante, los procedimientos descritos en dichas patentes presentan algunas desventajas dado que muestran muchas etapas sintéticas, que usan reactivos peligrosos y tóxicos, y un tratamiento complejo. Por ejemplo, la síntesis del compuesto II requiere el uso de precursores con grupos protectores, alargando por tanto la ruta sintética y suponiendo una reducción de la eficacia atómica. Además, el grupo protector seleccionado (tetrahidropiranilo) conduce a una mezcla de diastereoisómeros en lugar de un único producto puro. Además, se ha probado que el manejo y la purificación de dicho precursor son muy complejos a escala industrial dado que dicha mezcla tiene una consistencia aceitosa.

Otro inconveniente notable es que se usa cromatografía en columna para llevar a cabo la purificación de la mezcla de diastereoisómeros, no siendo posible usar otros métodos tales como cristalización o destilación. Esta desventaja, junto con la reducción en la eficacia atómica comentada anteriormente, supone un aumento considerable de los residuos, conduciendo por tanto a problemas ambientales.

Además, la preparación del compuesto II incluye un procedimiento de extracción del producto a partir de una fase acuosa con acetato de etilo que requiere tanto numerosas etapas debido a la elevada solubilidad de dicho compuesto en agua como instalaciones específicas.

La solicitud internacional WO2007/003522 soluciona algunos de los inconvenientes mencionados anteriormente, proporcionando por tanto un procedimiento para la preparación de dolasetrón caracterizado por el hecho de que no hay necesidad de usar grupos protectores, mostrando también menos etapas. El procedimiento descrito en ese documento consiste en una reacción de esterificación de un alcohol IV con un ácido indol-3-carboxílico; una reacción de Dieckmann del producto intermedio formado mediante la reacción con una base orgánica o inorgánica fuerte; y la posterior desalcoxicarbonilación (esquema 4) .

Esquema 4

CO2R2

CO2R2

N

N NH

HO

+

H

O

R1O2C N

R1O2C

O

HO O

IVIII V

COOR2

O O NN

HH

NN

OO OO

VI I

Sin embargo, existe una necesidad en la técnica de proporcionar métodos alternativos o mejorados para obtener dolasetrón mediante el desarrollo de nuevos productos intermedios que eviten, o al menos reduzcan, los problemas descritos anteriormente.

Por otro lado, existen documentos en el estado de la técnica que describen algunos de los reactivos o productos intermedios usados en la presente invención. Por ejemplo, en Herrmann, J. L. et al. “Ketene thioacetal monóxidos. Novel and versatile class of two-carbon Michael Receptors”, Tetrahedron Lett. 1973, 47, 4711-4714, y en Strukov, I.

T. “Thiazolidinecarboxylic acid and its derivatives. I. The compound with thiazolidine-pyrrolidine ring system”, Zhurnal Obshchei Khimii. 1952, 22, 521-527, se describen malonatos monoalquilados tales como los usados en la presente invención, concretamente como el compuesto de fórmula XIII.

En el documento WO2006/056081 se describe el mesilato de la cetona tricíclica (R1 yR3 = etilo) del compuesto de fórmula IX de la presente invención, ésta es la única sal descrita de un compuesto de tal fórmula general.

EtO2CR2O OR2' N ·MsOH R1O2C

R1O2C EtO2C O

XIII IX

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han descubierto que el compuesto de fórmula (VII) es un producto intermedio muy adecuado en la ruta sintética del compuesto dolasetrón dado que permite preparar precursores del mismo con buenos rendimientos y menos etapas.

El uso de este compuesto VII en la síntesis de precursores del dolasetrón supera muchas de las desventajas de la técnica anterior, dado que no es necesario usar reactivos peligrosos ni tóxicos y no hay necesidad de usar instrumentación específica.

Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (VII) :

OR2'

R1O2C

OR2'

VII

en la que

R1 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y

R2 yR2’ son independientemente un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o ambos R2 y R2’ unidos respectivamente a los átomos de oxígeno que pertenecen al mismo átomo de carbono forman un ciclo.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VII) , que comprende la desalcoxicarbonilación de un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una sal y un disolvente:

R 2O OR2' R2O OR2'

R1O2C sal R1O2C

disolvente

R1O2C... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (VII) : R2O OR2'

R1O2C R2O OR2'

VII

en la que R1 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y

R2 yR2’ son independientemente un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o tanto R2 como R2’ unidos respectivamente a los átomos de oxígeno que pertenecen al mismo átomo de carbono forman un ciclo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2 yR2’ son independientemente metilo o etilo.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1, R2 yR2’ son metilo.

4. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1, R2 yR2’ son etilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que tanto R2 como R2’ unidos respectivamente a los átomos de oxígeno que pertenecen al mismo átomo de carbono forman un ciclo.

6. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VII) tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la desalcoxicarbonilación de un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una sal y un disolvente:

R 2O OR2' R2O OR2' R1O2C sal

R1O2C

disolvente

R1O2C R2O OR2' R2O OR2'

VIII VII

en la que R1, R2 yR2’ son tal como se definieron anteriormente en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la sal se selecciona del grupo que consiste en LiCl, NaCl, LiBr, NaBr, KBr o NaI, más preferiblemente NaBr.

8. Procedimiento según las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el disolvente es un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) , dimetilacetamida (DMA) , más preferiblemente DMF.

9. Procedimiento según las reivindicaciones 6 a 8, que comprende además la dialquilación previa del malonato de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en presencia de una base y un disolvente para obtener el compuesto

de fórmula (VIII) :

OR2 LG OR2' R1O2C

XII

R1O2C base, disolvente

XI

OR2 R2O OR2'

LG OR2'

R2O R1O2C

R1O2C OR2' XII base, R1O2C

R1O2C disolvente R2O OR2'

XIII VIII

en la que R1, R2 yR2’ son tal como se definieron anteriormente en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y LG es un grupo saliente.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el grupo saliente LG se selecciona del grupo que comprende Cl, Br, I y -OSO2R, en el que R es un alquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, una cadena fluorada o un halógeno, preferiblemente R es metilo, p-toluoílo, trifluorometilo o flúor.

11. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la base es un hidruro metálico seleccionado del grupo que consiste en LiH, NaH, KH y CaH2; o un alcoholato metálico seleccionado del grupo que consiste en t-BuOK, EtONa, MeONa y MeOK.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la base es un alcoholato metálico, más preferiblemente es MeOK.

13. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente es un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) y dimetilacetamida (DMA) , más preferiblemente DMF.

14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la dialquilación se lleva a cabo en una reacción en un solo recipiente.

15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la dialquilación es una reacción por etapas.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que se aísla el compuesto (XIII) .

17. Procedimiento según las reivindicaciones 14 ó 15, que comprende además el aislamiento posterior del compuesto de fórmula (VIII) .

18. Compuesto de fórmula (VIII) :

OR2' R1O2C

R1O2C OR2'

VIII

en la que R1, R2 yR2’ son tal como se definieron anteriormente en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; con la condición de que el compuesto de fórmula (VIII) no es el siguiente compuesto:

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R1, R2 yR2’ son metilo.

20. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R1, R2 yR2’ son etilo.

21. Compuesto según la reivindicación 18, en el que tanto R2 como R2’ unidos respectivamente a los átomos de oxígeno que pertenecen al mismo átomo de carbono forman un ciclo.

22. Uso de un compuesto de fórmula (VII) tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo:

R1O2C

O

IX

en la que R1 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado y R3 es metilo o etilo.

23. Uso de un compuesto de fórmula (VII) tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

I

24. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo que comprende:

a) hidrolizar el compuesto de fórmula (VII) para dar un compuesto de fórmula (X) : R2O OR2'

VII X

b) convertir el compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (IX) ; y opcionalmente,

c) convertir el compuesto de fórmula (IX) en una sal del mismo;

en la que R1, R2 yR2’ son tal como se definieron anteriormente en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que R1, R2 yR2’ son metilo.

26. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que R1, R2 yR2’ son etilo.

27. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que la etapa b) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (X) con los compuestos de fórmula (XIV) y (XV) , opcionalmente en presencia de una base:

O

HO2C

CO2H R3O2C

NH2·HX

XIV XV

en la que R3 es metilo o etilo y HX es un ácido.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que dicha base se selecciona del grupo que consiste en fosfatos, acetatos, seleccionados de Na2HPO4, NaH2PO4, AcONa, K2HPO4 yKH2PO4, e hidrogenoftalato de potasio.

29. Procedimiento según la reivindicación 27, que se lleva a cabo a un pH entre 1 y 3.

30. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en el que la sal obtenida en la etapa c) es la sal de clorhidrato.

31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que la sal de clorhidrato se obtiene haciendo reaccionar una disolución del compuesto de fórmula IX con una fuente de HCl.

32. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que la fuente de HCl es una fuente anhidra de HCl, tal como gas de HCl o clorotrimetilsilano.

33. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que la fuente de HCl es una fuente acuosa de HCl, tal como HCl concentrado.

34. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo que comprende:

a) la dialquilación del malonato de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en presencia de una base y un disolvente para obtener el compuesto de fórmula (VIII) :

OR2 LG OR2' R1O2C

XII

R1O2C base, disolvente

XI

OR2 R2O OR2'

LG OR2' R1O2C OR2' XII R1O2C base, R1O2C

R2O

R1O2C

disolvente

R2O OR2'

XIII VIII

b) la desalcoxicarbonilación de un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una sal y un disolvente para obtener un compuesto de fórmula (VII) :

R 2O OR2' R2O OR2' R1O2C sal

R1O2C

disolvente

R1O2C R2O OR2' R2O OR2'

VIII VII

c) hidrolizar el compuesto de fórmula (VII) para dar un compuesto de fórmula (X) : R2O OR2' O R1O2C

R1O2C R2O OR2'

O

VII X

d) convertir el compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (IX) ; y opcionalmente, e) convertir el compuesto de fórmula (IX) en una sal del mismo; en la que R1, R2, R2’ y LG son tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y LG es un grupo saliente.

35. Procedimiento según la reivindicación 34, en el que las etapas c, d y e se realizan como una reacción en un solo recipiente.

36. Procedimiento según la reivindicación 34, en el que las etapas a y b se realizan como una reacción en un solo recipiente.

37. Procedimiento según la reivindicación 34, en el que se aísla cualquiera de los productos VII, VIII, XIII, X o IX intermedios.

38. Procedimiento para preparar un dolasetrón (I) , que comprende el procedimiento tal como se definió en las reivindicaciones 24 a 29 ó 34 a 37 y, posteriormente, la conversión del compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo en dolasetrón (I) , y, opcionalmente, convertir el dolasetrón (I) en una sal del mismo.

Figura 1

2Theta (°)

Figura 2

23

Figura 3

Intensidad (cuentas)

2Theta (°)

Figura 4

24

Figura 5

Intensidad (cuentas)

2Theta (°)